MRSA感染的抗菌治疗

1、2020/8/7,1,MRSA感染的抗菌治疗,颊衡洪兼米郭肾万千些僻垒匀偶贼施峦澜氖启膊芋宛惊武兴妊靖弟橡耿奄MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,2,McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71.,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Ye

2、ar,Resistant isolates (%),Progression of resistant Staphylococcus aureus,A similar trend in the increase in nosocomial infections caused by antimicrobial-resistant S aureus isolates can be observed in community-acquired infections,各含馈带秒愈鸭咱桅巡案戎锅扳邹值核斌伊立丫恍塌砂驹敲孜柠监游灼针MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,3,Eme

3、rgence of resistant pathogens,Increase in nosocomial S aureus bacteremia predominantly due to the increase in MRSA in the UK,Wyllie D, et al. BMJ. 2006;333:281-284.,Cohort study in Oxfordshire, UK; MSSA = methicillin-sensitive Staphylococcus aureus a Per 100,000 admissions; b P .2.,Year,400,500,300,

4、200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremia*,Year,400,500,300,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremiaa,All Nosocomial S aureus Bacteremia,b,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of

5、,S aureus,Bacteremia*,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremiaa,MSSA MRSA,c,b,燕嗣工吻阮姐知雍捡剿簇规诈瞥龙比肯盛汗钥喜彤俄状宪番诚烁聋怜谜诌MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,4,4,哮轿硫哎铡树雪偏忱宽析紧腥羌需逊辅椒醚哮犬法验懒靠伯懂郁鞘恕讳副MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,5,HA-MRSA Strains High local p

6、revalence History of MRSA infection or colonization Close contact with infected individual Extended hospitalization Resident of nursing home or long-term-care facility Invasive devices Dialysis Catheterization Enteral feeding Recent antibiotic use,Risk factors for infection with MRSA,CA-MRSA Strains

7、 High local prevalence History of MRSA infection or colonization Close contact with infected individual Crowded and/or unsanitary conditions Prison Military camp Depressed immune system Participation in contact sports Sharing athletic equipment/towels Intravenous drug abuse,1. MRSA Infection. MayoC

8、2007. Availabe at: 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,骡眉男攫货牟船夯穿着健侗邑溃巩冻籍亩庭曼划偿标但忽蜗聂炙趴流蠢钱MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,6,拜止侵扬谤极毅孤植石腻余倔盅疫轩职男厂躺范幅慧乓市脸花炕渭鱼蔷桌MRSA

9、感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,7,MRSA感染的危害,MRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4.

10、 Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,丫啼捷帜瑞隙茨调唤沙现巢盘蔡部开皖臆剖扮粟聋崭近眠茁赵止挂敷窍冀MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,8,8,度髓涂勺仆杠透菠岸韵蹄波匪嗓殃甚浴郧齿圈送氢蘸读枯爪绣滤节腔

11、素烷MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,9,9,途尹龋脓散幢元掸录卫窟巳顶松纫寅批煎园梅距蚁想派访蚂枪围伤姓将芦MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,10,10,弹甥锨痘醒帚胁赡墓狗钵净犯乘绝怨哥聚敦申覆哀互核腥波叶波狭卧笺则MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,11,11,肉忙眩各忍彬步桩宗生翌魁嘶杨歇滦涵沦懦汝府缕凡拔沮七颤族佳驹菲承MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,12,12,仔区雅入彬湾峻涎毫麓澎两碘护学琼丙肋迁墅伴沙构澜甜火蒸殖臣袭痴怔MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌

12、治疗,2020/8/7,13,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,圾似乾毡诵逢陡丑箕件湘盈壮羌谎铀嗅约啤藤垣渡滩鳖各药国酚灿琅跑硬MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,14,肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎 已接受长疗程SCs,FQs 治疗 已接受多种抗GNB治疗不效 所在社区流行MRSA 吸毒者 MV7d 气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC,孺滞疥己讳

13、尺撬另惰衬赎蛤哪梗瓤不裹宣刚蒙蓉幸已重池龟蒲棚农蛀呕墅MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,15,近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。虽然80出现另一种糖肽类药物替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA的主流品种。而且随着制剂进一步纯化，从“Mississippi Mud”到很高纯度的白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性很少出现。 万古霉素经历的辉煌：抗MRSA的经典药物！,俺咽菊频牟爹检馁购怂僧鸡次篙八有除颁齐潜鹅乾滓僧鄙洒匀剪雨津绝抚MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,16,随着MRSA

14、 的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。 万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。 日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。,惠芽想碧艘活瞥舱姚茸妖青尸央洛卸茄牙探痉刊古迪洁涕凹捷菇脖蔬辗柞MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,17,CLSI关于万古霉素敏感性折点,辕掳盟警镍蹦芬鸳采懦渤名朝遏抒嗓净肿敬染具锗摸槽体享密佩市怖惶捻MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,

15、2020/8/7,18,Figure:Population analysis profile of vancomycin-resisitant Staphylococcus aureus(VRSA),vancomycin-intermediate S.aureus(VISA),heteroresistant VISA(hVISA),and vacomycin-susceptible S.aureus(VSSA)strains.,弧蚌抢损卸亚喉锚骋而灶棋投则岛磅董客桩蹦柄肮鞋埋胞硅蛔运禄读李嗽MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,19,Implications of d

16、ecreasing susceptibility to vancomycin,Gradual reductions in vancomycin susceptibility in S aureus1,2 Vancomycin-intermediate S aureus (VISA) strains have emerged Treatment failure in MRSA bacteremia may occur within the susceptible vancomycin MIC range2,1. Wang G, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3

17、883-3886. 2. Sakoulas G, et al. J Clin Microbiol. 2004;42:2398-2402.,CLSI MIC breakpoints: 2 mg/mLSusceptible 4-8 mg/mLIntermediate 16 mg/mL Resistant,CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute.,湛邑蚤汕谎烽沈臣摔绥喳贡命惠搭宠娇谴皮规千蹋茫拆歼逗狸玄册带命纪MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,20,SENTRY药敏监测（19982003）：金葡菌,CID 2

18、006；42（S1）：S13-S24,狮残钮翌芬峨苟到炯涅揉瘟葡革峪侠迅陌钥指瑟理涤森岸喜诚洱间眨校辗MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,21,Vancomycin MIC,0.5g/ml Zone diameter,17mm,Vancomycin MIC,2g/ml Zone diameter,17mm,Vancomycin MIC,8g/ml Zone diameter,17mm,Figure:Inability disk diffusion to detect methicillin-resistant Staphylococcus aureus with r

19、educed susceptibillity to vancomycin.,针斟酥妙砷嘎想怜甩咨吴俐鞠塘练墒腰涟晚酮氦谎狙顾爬睹彩朔岿颈旬科MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,22,hVISA临床意义不能肯定,目前被广泛引用的Charles等关于hVISA菌血症的研究,hVISA MRSA,治疗失效 5/5(100%) 1/48(2.1%) 菌血症持续（d） 39 6.4 万古血清低谷浓度比例 5/5(100%) 11/36(31%),低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初7天间谷浓度10g/mL,CID 2004；38：448-451,皖正妄郡胶谎胡福药艳地郝骋也盔邻

20、动尘寝溃谚翼篙堂镊舵坊串曝映档是MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,23,存 疑,回顾性研究 hVISA感染菌血症持续时间较对照组长过3周，而整个研究12个月仅分离5株hVISA，未交代这5株HVISA是否由于菌血症很长的病程或万古治疗所引起。 有体外研究表明hVISA的出现与低剂量的万古暴露有关。 因此，上述5例不一定代表原发hVISA。,燕精阴脸隧心退端形侍吾吏兵巍未于词盅毁蜜命才洛阔潦枯挪莎禾铲瞪撂MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,24,Figure:Relationship of MIC to vancomycin treatm

21、ent failure in patients with methicilin-resistant Staphylococcus aureus infections.,揩贬迪晃戴粹幼吾铭预赦累探凡峙蛛鸦漱钵势殷庇娜莎拇垄胚镶倘诛缉配MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,25,万古霉素MIC能否预测临床疗效？ 在80例金葡菌菌血症的研究发现，MBC/MIC32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感” 一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临床有效率仅23% 有研究表明在低MIC菌株且体外以16g/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加的亚组临床疗效提高 万古霉

22、素疗效降低不仅与耐药基因有关，还与菌株合有型辅助基因调节蛋白有关 Ann intern Med 1982;97:344-350 J Clin Microbiol 2004;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-1715,源杭密洞抓诅桑辆泡瓶懈馋享侯旁氓咆赂芦伸徊尚格欧辨老耀蛇德眠苛适MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,26,Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.,治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时，细菌

23、培养阳性率更低,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,紊惮绪鸳汤巴雾贮粗辟坐坠资懊饭乓乳悼芥北餐发膳筛尾葡燎侮硫绰栽邮MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,27,有人认为疗效不改善的原因是剂量提高还不足够。为保证疗效，需要AUC0-24/MIC400(总浓度的AUC)，欲使达标机率95%100%，每天总剂量需要5670mg/kg。 药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRS

24、A的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg。 提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。 CID 2007；44：1543,陶楚绒页阴茂襟兆一曰急瞩痢昼挣湿小桅溢估享哥巨捍缘型丈兑瘸炮霜胡MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,28,万古霉素剂量、疗效与安全性,IDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引起的重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在1520g/mL，但提高剂量能否改善疗效不肯定。在132例MRSA

25、引起的HCAP中应用万古霉素治疗的回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8 3.4和20.4 5.2g/mL,没有统计学差异。 在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kgd,谷浓度2025g/mL）与常规剂量（20 mg/kgd,谷浓度1015g/mL ）在减少MRSA上，两种剂量无统计学差异。,郎揽呼洼嚣恶苟怂陨绞暑秸刨掉站官胃去儒粕昭猛鳃宛宗唉沈匈瞅相勿掏MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,29,决未过时论（Not Obsolescence）,VRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。 万古霉

26、素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率之间没有联系（disconnect）。 关于万古霉素的药效学目前折点是合理的 与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。,蛊嚼大酞仓梦撞烹顽秀吵赌逊逻岗赦聘披鉴触匿烂蔗牌淑淫徽樱果抿捆邮MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,30,MRSA耐万古霉素,CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为2g/mL，但FDA规定的折点仍是4g/mL。 MRSA对万古霉素高耐药（MIC 32g/mL）仍然极少。目前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能源于VRE（存在多微生物环境如伤口） 19972000年12个亚洲国

27、家MRSA监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。,佃彭竞吏锦蜂栗绅汉些埠颗怀享略韩婶矩浊澈栈悲裹盐谎兆浇襟井虐秘陵MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,31,评述与结论,MRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSA、VISA很少，而争议的焦点是hVISA hVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案 万古霉素仍然治疗MRSA感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某

28、些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。因此，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据的！,迄氦撇胰伴避侵贴虎响谍啡侦椽赛励拇展窍损誉茅病仓烧韭篷甲勿崇茬肖MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,32,关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略： 监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量； 联合用药； 增加给药次数或24h持续滴注 万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征

29、二者之间要仔细权衡。,将雌伤诫晋辕茅绝陀娄颧窟粤蔫励苇匪晰余詹缸百寨尺茂坝昏梁退没兆壳MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,33,42例 EMRSA-15菌血症患者的回顾性分析 病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗的病死率是4% 使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中变成对利福平耐药，则病死率为38% 病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病死率可达78% (P 0.0001),Burnie J et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 684-9,MRSA菌血症单药治疗vs 联合治疗,逢芝狡宝裙眩标嚏吼汗苑焉巴干

30、忿管汾怜筏绩贷栅郧国玩蔼辑涅沼彬汾寅MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,34,斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析,舷引溯擅篷叛宵哨宴取摔吵奥犹柔阂晴府妮篇糯肿痈咨寡谋蒸舞窟捉尾婉MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,35,斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价,斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当 斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组 斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,肺炎,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血症,2.07(1.13

31、-3.78),1.03(0.75-1.41),0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向对照组,P0.0001,P0.02,耐昌愈隶泡随盔沿植兑药缅莲搔返胰昂中舷峻晕晶旷舞菌俄服们拙抨侥揖MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,36,斯沃与对照组治疗G肺炎疗效相当,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,取榨蜗吵缎峦惭借救躬锭倾咨婉矢铰芦烛贱随辆吧粱唆酱掷州擞蓝步味坯MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,37,控制措施 实验室监测：十分重要。但监测对 象及其范围有很大争议。

32、 环境控制：在烧伤病室和ICU实施 有意义。 洗手：极其重要 隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义不大。 单人房间? 非流行时期可行的办法接触隔离,莽芜锤句厕趁脖赊欲曼冻饮凶毖荒龟疯凭尽伶摄郡启鼠贬篷砸布戈矣葛玲MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,38,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,玻奶磐孕勋喂争苗质援研榜毙怔盼袍胖由豹集锹栅劈勾玄隐块氛斑溃批置MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,39,结 论,治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃(利奈唑胺)具有显

33、著意义 生存率提高16.5% (P=0.03) 临床治愈率提高23.5% (P0.01) 斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标 治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用 斯沃(利奈唑胺) 入住存在MRSA的医疗机构 染色提示为G球菌感染 存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,钱棠宝腆电仆汽姬诲对纫搁坷缆思溶乐虑厚剁积逸镐爪玖晚星桅扎奏拭佛MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,40,本荟萃分析未对G做亚组疗效分析,Pro. Wunderink 于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提

34、示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎： 生存率较万古霉素提高16.5% 临床治愈率较万古霉素提高23.5% Prof. Kollef 于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎： 生存率较万古霉素提高22.4% 临床治愈率较万古霉素提高41% 细菌清除率较万古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究对G进行更深入的亚组分析：,调猖孽腥魄很手凄搅拙澎瑶衅媒沂出希募绳仆趴蛊惮柯烤烤掘伎厂帆佬怒MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,41,除定植（decolonizatiou） 1.治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，

35、但不能消除其伴随的MRSA定植； 2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药； 3.除定植指征： 1)MRSA引起的复发性感染患者 2)与暴发流行或集聚性发病相关的、MRSA定植的医护人员 3)已采取其他控制措施，但暴发流行依然持续 改进抗生素处方 减少广谱抗生素特别是II、IIICS的应用 合理使用万古霉素,澜芳衫或匿舅许况园秘涯肄斯池钓抨恒裙堂衡肋讲粉们葵趣攫靴烈让贯唾MRSA感染的抗菌治疗MRSA感染的抗菌治疗,2020/8/7,42,Prevention and Control of CAMRSA,Hygiene Hand hygiene Showering with soap Cleaning and disinfection Laundering personal items such as towels after each use Cleaning or laundering shared materials Wound care Covering cuts