透析患者贫血的防治

关于透析患者贫血的防治肾性贫血的诊断第2页,共67页，2024年2月25日，星期天贫血的定义指血Hb低于正常最低值。贫血诊断标准的比较（海拔不高于1500米）：成人男性(g/L)成人女性(g/L)DOQI2006(NHANESIII)<135<120DOQI2000<120,HCT<37%绝经前<110,后<120EBPG2004<130,70岁以上<120<115KDIGO<130<120WHO<130<120,孕妇<110KDIGO：改善全球肾脏病预后组织；EBPG：欧洲最佳血液透析实践指南；DOQI：肾脏病生存质量指导。

第3页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血主要是由于缺乏促红细胞生成素而引起；此外血浆中尿毒症毒素会干扰骨髓造血或者破坏红细胞的正常生命周期，也会引起贫血。肾性贫血的定义：红骨髓EPO产生不足肾性贫血肾功能衰竭红细胞生成减少第4页,共67页，2024年2月25日，星期天

肾性贫血慢性肾脏病（CKD）的各个阶段均可以出现，CKD晚期发生率更高。病理生理紊乱--→生活质量、生存率

高动力状态（心血管系统）组织缺氧第5页,共67页，2024年2月25日，星期天CKD贫血的原因主要原因:内源性促红素产生不足缺铁：在CKD中很普遍，血液透析患者尤甚失血（胃肠道、常规抽血检查、血液管路和滤器）红细胞寿命缩短其它:炎症或感染，继发甲旁亢，铝中毒，合并症（肿瘤、AIDS等）、药物（ACEI、ARB等）第6页,共67页，2024年2月25日，星期天CKD贫血的特点贫血的严重程度和肾功能相关：(1)对于一般人群,多在GFR＜60ml/min/1.73m2时出现Hb明显下降,且GFR降低贫血的发生率和严重程度增加；(2)对于随诊的CKD患者,在CKD早期贫血的发生率并不低；(3)与非糖尿病患者比，糖尿病患者中贫血出现更早、发病率更高、更严重。(4)小管间质损害严重的患者，贫血发生更早且严重。第7页,共67页，2024年2月25日，星期天CKD患者贫血的评估

初步评估应该在使用促红素前进行评估的目的：除外其它原因引起的贫血，尤其患者在肾功能及原发病与贫血程度不相匹配时评估项目包括：体格检查、实验室检查皮肤粘膜舌乳头淋巴结骨压痛毛发指甲牙龈肝脾第8页,共67页，2024年2月25日，星期天实验室检查

全血细胞计数：

铁状态指标：

血红蛋白(Hb)、

RBC指标（MCV、MCH、MCHC）、白细胞和血小板计数一系减少或二系以上减少，细胞大小，形态，异常细胞

血清铁蛋白（SF）：－反映铁储备

转铁蛋白饱和度：－反映可利用铁的充分性血清铁及低色素性红细胞比率VitB12，叶酸网织红细胞（RET）绝对计数第9页,共67页，2024年2月25日，星期天其他检查项目肝肾功能，电解质尿常规、粪常规溶血性贫血相关检查珠蛋白免疫球蛋白淋巴结活检或穿刺特殊部位的活检或穿刺出凝血检查PAIgG，PAIgA，PAC3流式细胞仪，CD系列，CD59，CD55X线，B超，CT染色体检查分子生物学检查骨髓：增生程度，粒红比例，细胞形态，异常细胞，组织化学染色，铁染色第10页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血的危害第11页,共67页，2024年2月25日，星期天1、一般表现：Hb下降→缺氧→苍白、乏力、头晕2、系统表现：消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻腹胀或便秘等呼吸循环系统：由于缺氧，可有代偿性呼吸、心率加快，活动或哭闹后更明显，严重者可出现全心扩大、心脏杂音甚至心力衰竭免疫功能降低：易患各种感染。T淋巴细胞功能减弱及粒细胞杀菌能力降低神经系统：烦躁不安或萎靡不振，注意力、记忆力减退造血系统：因贫血引起骨髓外造血增加，可发生肝、脾、淋巴结增大贫血的危害严重影响了患者的生活质量并加快肾病进展和肾功能恶化第12页,共67页，2024年2月25日，星期天及时纠正贫血可以预防或改善上述危害，减缓肾病进展。对于肾性贫血应当及早发现并予以积极治疗。如何消除贫血的不利影响第13页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血的

检测频率？第14页,共67页，2024年2月25日，星期天临床提示贫血或原有贫血加重时慢性肾病（未透析）早期：至少每年检测一次中期：至少每年检测两次晚期：至少每三个月检测一次慢性肾病（已透析）腹膜透析：至少每三个月检测一次血液透析：至少每月检测一次

第15页,共67页，2024年2月25日，星期天全血细胞计数(CBC)：应包括Hb浓度，红细胞计数，白细胞计数和分类，血小板计数网织红细胞计数血清铁、血清铁蛋白水平血清转铁蛋白饱和度（TSAT)血清维生素B12和叶酸水平CKD患者贫血的常规检测内容第16页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血的治疗第17页,共67页，2024年2月25日，星期天促红素的作用

多能干细胞髓系干细胞红系祖母细胞淋巴系干细胞巨核细胞集落形成单位红系爆式形成单位红系集落形成单位

原红母细胞成熟红细胞

Epo

Epo第18页,共67页，2024年2月25日，星期天促红素的产生部位90%以上由肾皮质小管间质成纤维样细胞分泌少量由肝细胞和贮脂细胞分泌第19页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血治疗的重要里程碑——

rHuEPO的临床应用

EPO是一种糖蛋白超过90%由肾脏产生促进骨髓中RBC系增殖、分化、成熟和释放1950年由Reissmann首次在循环血中发现1957年Jacobson等首次发现EPO产生于肾脏1983年，Lin等分离并克隆出EPO基因1985年，Powell等重组人红细胞生成素获得成功并用于临床研究1989年，大量的重组人红细胞生成素开始用于临床治疗肾性贫血第20页,共67页，2024年2月25日，星期天肾性贫血治疗的重要里程碑——

rHuEPO的临床应用

国产促红细胞生成素价格低廉，性能稳定目前常用的国产促红细胞生成素：益比奥、环尔博、济脉欣等。第21页,共67页，2024年2月25日，星期天Hb≧10.0g/dl的成人非透析患者，不建议开始促红素治疗。Hb<10.0g/dl(<100g/l)的成人非透析患者，建议需根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状，个体化决定是否开始ESA治疗何时开始促红素治疗？

第22页,共67页，2024年2月25日，星期天晚期慢性肾病患者，为避免Hb跌至9.0g/dl以下，建议Hb在9.0-10.0g/dl之间时开始使用促红素治疗。Hb高于10.0g/dl时开始ESA治疗能改善部分患者的生活质量，所以需要个体化的治疗。何时开始促红素治疗？

第23页,共67页，2024年2月25日，星期天初始促红素治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正原因(包括铁缺乏和炎症状态)。促红素治疗时不建议Hb>130g/L。以下患者应用应用促红素治疗时应提高警惕慢性肾病合并活动性恶性肿瘤患者，尤其是预期能被治愈的肿瘤患者既往有恶性肿瘤史的患者既往有中风史促红素治疗时应注意什么？

第24页,共67页，2024年2月25日，星期天推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定促红素初始治疗剂量。推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化值、目前促红素剂量和临床情况调节促红素给药剂量。必需下调Hb浓度时，建议减少促红素剂量而非抑制其作用。以下情况需重新评估促红素剂量：

患者存在促红素相关副作用患者合并急性或进展性疾病，可能导致促红素反应低下第25页,共67页，2024年2月25日，星期天血液透析患者，建议选择静脉或皮下注射促红素。慢性肾病非透析患者以及腹膜透析患者，建议皮下注射促红素。建议根据慢性肾脏病分期、治疗策略、有效性、患者耐受性和喜好、促红素类型决定促红素治疗的频率。第26页,共67页，2024年2月25日，星期天促红素治疗初始阶段，至少每月监测Hb浓度1次。非透析慢性肾病患者，促红素治疗维持阶段至少每三个月监测Hb浓度1次。透析患者，促红素治疗维持阶段至少每月监测Hb浓度1次。促红素治疗阶段，每三个月评估铁状态是合理的，包括决定已接受铁剂治疗的患者是否继续铁剂治疗。第27页,共67页，2024年2月25日，星期天促红素的剂量

促红素的初始剂量及剂量调整依据：

Hb、目标Hb、Hb增长速度和临床情况:

促红素:(1)SC80~120U/kg/wk；(2)IV120~180U/kg/wk保证ESA治疗的连续性：（1）可减量，不停用；（2）有遗漏，早补上；（3）住院时，继续用；（4）高血压、血管通路闭塞、透析不充分、癫痫病史或营养状况不佳非禁忌纠正期剂量一般比维持期高30％血红蛋白（Hb）每月至少监测1次第28页,共67页，2024年2月25日，星期天年龄≧15岁的患者，若给予体重计算的合适剂量治疗一个月后，Hb浓度与基线相比未增加，则归为促红素反应低下。年龄≧15岁合并促红素反应低下的患者，建议避免反复增加促红素剂量超过根据体重计算的初始剂量的两倍。初始促红素治疗反应低下第29页,共67页，2024年2月25日，星期天稳定剂量的促红素治疗后，为维持稳定的Hb水平需要两次增加促红素剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则归为获得性促红素反应低下。获得性促红素反应低下，建议避免反复增加促红素剂量超过稳定剂量的两倍。随后促红素治疗反应低下第30页,共67页，2024年2月25日，星期天影响rHuEPO治疗效果的因素铁缺乏失血感染炎症甲状旁腺功能亢进骨髓纤维化铝中毒VB12/叶酸缺乏溶血骨髓功能失调血红蛋白病血液透析不充分肉碱缺乏细胞因子的作用如TNF-α、IFN-λ等第31页,共67页，2024年2月25日，星期天评估患者是初始或获得性促红素反应低下，且治疗导致促红素反应低下的特殊原因。纠正可治疗因素后仍然持续反应低下的患者，建议个体化方案治疗。输血治疗促红素反应低下的处理第32页,共67页，2024年2月25日，星期天促红素的给药途径

可选择途径皮下、静脉；不同给药途径的比较（RHuEPO):给药途径方便T1/2效率皮下

持续长高(-30%dose)静脉

短低第33页,共67页，2024年2月25日，星期天慢性肾病贫血的治疗靶目标治疗的目标：Hb110~120g/L，不超过130g/L

（1）对于CKD患者，Hb应该不低于11.0g/dL；Hb<110g/L，有许多危害；（2）尚无充分证据建议常规维持Hb不低于13.0g/dL；Hb>130g/L，虽然可以继续改善生活质量，但可能增加心脑血管事件的风险。第34页,共67页，2024年2月25日，星期天ESA的给药频率为方便，主张较少的给药频度

ESA的给药频率视CKD分期、治疗情况、有效性以及促红素种类而定；

方便效力第35页,共67页，2024年2月25日，星期天用药前403530252015012243648(周)Hct值(n=111)Mean±S.D.**：P<0.01与用药前值相比对输血量的影响对血压的影响**************************（％）肾性贫血患者长期使用rHuEPO后Hct值的变化临床效果第36页,共67页，2024年2月25日，星期天1080706050403020(%)恶化8070605040302010(%)改善项目(有症状的病例数)失眠头痛嗜睡不安感感觉不适，无活动力感觉异常(麻木感)肌力异常胸痛劳动时的呼吸困难食欲减退呕吐便秘味觉异常n=129临床成绩EPO的使用与肾性贫血患者生活质量的改善(1)第37页,共67页，2024年2月25日，星期天临床成绩EPO的使用与生活质量的改善效果(2)心悸、气短皮下出血鼻衄面色欠佳瘙痒畏寒性欲减退阳痿月经异常上下台阶时气短步行速度劳动、家务的持续性外出频率运动次数n=1298070605040302010(%)改善1080706050403020(%)恶化项目(有症状的病例数)EPO的使用与肾性贫血患者生活质量的改善(2)第38页,共67页，2024年2月25日，星期天补铁治疗在肾性贫血中的应用

肾功能不全尤其透析病人缺铁原因铁缺乏判定指标肾性贫血病人静脉补铁与口服补铁的比较静脉补铁的可能副作用静脉补铁的辅助治疗及功能性铁缺乏的治疗第39页,共67页，2024年2月25日，星期天肾功能不全尤其透析病人缺铁原因

食欲减退弥漫的消化道黏膜炎症、糜烂、溃疡致吸收不佳。长期的慢性不显性失血及血液透析等原因造成的血液丢失应用EPO治疗后大量消耗贮存铁而未及时、有效地补充第40页,共67页，2024年2月25日，星期天怎样判断患者是否缺铁？第41页,共67页，2024年2月25日，星期天铁贮存铁转运红细胞铁正常铁缺乏低色素红细胞生成缺铁性贫血第42页,共67页，2024年2月25日，星期天评价是否缺铁的实验指标MCV＜80fl，MCH＜27pg，MCHC＜32%。血清铁

–不可信，随时间变化很大转铁蛋白

–代表转运过程中的铁，严重缺铁时上升转铁蛋白饱和度

=血清铁

/总铁结合力

–较好的指标，如＜20%代表铁缺乏铁蛋白

–代表贮存铁，是了解是否缺铁的非常好的指标，但体内有炎症状况时会上升低色素红细胞比例>10%。骨髓铁染色细胞内外铁均减少，细胞外铁减少明显，铁粒幼细胞少于15%第43页,共67页，2024年2月25日，星期天

转铁蛋白饱和度低下（<20%）

血清铁蛋白<100μg/l

典型缺铁性贫血的临床表现绝对铁缺乏第44页,共67页，2024年2月25日，星期天铁被螯合在网状内皮细胞系统中

其可利用速度无法满足EPO治疗的需要功能性缺铁的概念血清铁蛋白水平正常（100-500μg/L或更高）转铁蛋白饱和度低下(<20%)低色素性红细胞比例增加(>5-10%)试用静脉铁剂有效(500mg)

贮备正常、转运低下第45页,共67页，2024年2月25日，星期天补铁治疗目标铁贮备应达到：

–血清铁蛋白

200µg/l

–

转铁蛋白饱和度20%–

血清铁蛋白一般不要

500µg/l–

转铁蛋白饱和度不要50%第46页,共67页，2024年2月25日，星期天用量、用法

铁剂总需求量总铁缺乏[mg]=体重[kg]×（目标Hb-实际Hb）[g/l]×0.24+贮存铁[mg]

例:60kg，Hb60g/l目标值为120g/l总铁缺乏[mg]=60×60×0.24+500=864+500=1349mg第47页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁与口服补铁的比较

由于胃肠道对铁吸收较差，口服补铁使一半以上患者血清铁蛋白<100ug/L，不能满足rHuEPO治疗的需要。多数国内外研究均证明：无论是血液透析还是腹膜透析病人，在提高铁储存量与纠正肾性贫血方面，静脉补铁均优于口服补铁。静脉补铁可明显增加血清铁蛋白含量和转铁蛋白饱和度，升高血红蛋白水平及红细胞压积第48页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁的可能副作用

过敏反应高血浆铁蛋白增加临床患者感染发病率铁与心血管病的关系第49页,共67页，2024年2月25日，星期天高血浆铁蛋白增加临床患者感染发病率铁蛋白促进了细菌的生长Th1细胞受到损伤宿主防御系统受到抑制特别是中性粒细胞的功能降低第50页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁注意事项右旋糖酐铁须做过敏试验对铁储备进行密切观察小剂量静脉注射，能防止铁超负荷，减少过敏及感染发生率血浆铁蛋白控制在不高于500ug/L及转铁蛋白饱和率<50%时，一般是安全的第51页,共67页，2024年2月25日，星期天铁与心血管病的关系有些研究认为，铁与动脉硬化有一定关系，发现铁超负荷增加了心血管病的发生率及死亡危险。铁离子介导的活性氧的形成及过氧化反应，不但诱发感染，也可加速动脉粥样硬化，增加肿瘤的发生率。Sullinvanetal发现，血浆铁蛋白>200ug/L者比低血浆铁蛋白者急性心肌梗塞的发生率高2倍，二者之间的关系在男性更为明显。第52页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁的辅助治疗及

功能性铁缺乏的治疗

抗坏血酸去铁胺（deferoxamine）维生素E第53页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁的辅助治疗及

功能性铁缺乏的治疗静脉注射抗坏血酸在HD铁超负荷、EPO抵抗病人有效可促进网状内皮系统铁的释放提高铁的利用对HDEPO低反应性的病人是一种有效的辅助治疗第54页,共67页，2024年2月25日，星期天静脉补铁的辅助治疗及

功能性铁