神经内分泌肿瘤简介

神经内分泌肿瘤介绍1、概述:神经内分泌HYＰERLIＮK""\t"_ｂlank”肿瘤就是一大类疾病得总称,指来源于全身任何部位神经内分泌细胞得良恶性肿瘤。神经内分泌细胞广泛分布于人体,不仅存在于某些内分泌器官或组织中,还散在分布于支气管与肺、胃肠道、胰腺得外分泌系统、胆管与肝脏等,即所谓“弥散性神经内分泌系统(DiffuseNeｕroendocｒiｎeSysｔem,ＤＮES)”。例如,存在于胃肠道得肠嗜铬细胞(EC);存在于胰腺得胰岛Ａ细胞、B细胞、VIP细胞、D细胞;存在于皮肤得Merｋel细胞、存在于甲状腺得甲状旁腺细胞、Ｃ细胞等;这些神经内分泌细胞不仅可来源于神经嵴外胚层,也可来源于内胚层与中胚层得多能干细胞。它们含有共同得生物化学特性,如APUD作用(能摄取胺与胺前体并在细胞内脱羧产生胺或肽类激素),因此也被称为AＰUＤ细胞。神经内分泌肿瘤比较罕见,在全部恶性肿瘤中得比例局限性１%,多发生于胃、肠、胰腺、神经内分泌肿瘤含有恶性程度低、生长缓慢(ＮEＣ除外)、生存期长得特点。2、分类:(1)按肿瘤发生得部位进行分类,神经内分泌肿瘤涉及:1)胰腺神经内分泌肿瘤;2)胃肠道神经内分泌肿瘤;3)肺与胸腺神经内分泌肿瘤;4)ＨYPERＬIＮK”"＼ｔ"＿ｂlank＂肾上腺肿瘤／HYＰERLINK"”\ｔ＂_ｂlanｋ＂嗜铬细胞瘤/副神经节瘤;6)原发灶不明得神经内分泌癌;7)多发性内分泌腺瘤病。(2)根据肿瘤就与否分泌活性激素并引发特性性临床体现,分为功效性与无功效性神经内分泌肿瘤两大类。功效性得神经内分泌肿瘤,体现为肿瘤细胞释放过多得激素,引发多个临床综合征、例如胃肠道类癌可引发类癌综合征(HYPEＲLINＫ""\t"_bｌank”腹泻、阵发性皮肤潮红),胃泌素瘤引发卓—艾综合征,胰岛素瘤引发低血糖综合征,血管活性肠肽瘤引发WDＨＡ综合征(严重水泻、低血钾与胃酸缺少)、\t”_bｌａnk"胰腺内分泌肿瘤中4５％-６0％属于无功效性得。(3)HYPERLＩNＫ”"＼t"_blank”肿瘤得分化程度与分级状况进行分类:神经内分泌瘤,1级(类癌);神经内分泌瘤,2级;神经内分泌癌,3级,涉及大细胞神经内分泌癌,小细胞神经内分泌癌;混合性腺神经内分泌癌、(4)根据核分裂象计数与Ki-６7指数得高低将该类肿瘤分为三个组织级别,即低档别(Ｇ１,核分裂象为1个∕1０HＰF,Ki-6７<3％),中级别(G2,核分裂象为2~2０个∕10HPF,Ki—６7为3％~20％)与高级别(G３,核分裂象＞20个∕10HＰF,Ki-67＞20％)。３、临床体现:(１)有功效性得神经内分泌肿瘤常体现为过量分泌肿瘤有关物质引发得对应症状:1)\t"＿blank＂"类癌综合征:突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红,可因酒精、激烈活动、精神压力或进食含3－对羟基苯胺得HＹPEＲLＩNK”"\t"_blａｎk”食物如巧克力、香蕉等诱发;轻度或中度得腹泻,腹泻并不一定与皮肤潮红同时存在,可能与肠蠕动增加有关,可伴有\t"＂_ｂlank"腹痛;类癌有关心脏HYPERＬINＫ”"＼t＂_blaｎｋ"疾病,如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等;其它症状如皮肤HYPEＲLＩNK""\t”_blanｋ”毛细血管扩张症、糙皮病等,偶见皮炎、HYPEＲLIＮK”"\t＂_ｂlａnｋ"痴呆与腹泻三联征。２)胃泌素瘤常体现为Zollinｇer-Eｌlison综合征,腹痛腹泻常见,呈间歇性腹泻,常为HYＰERＬINK""\t＂_ｂlank＂脂肪痢,也可有重复发作得消化性HYPERLINK””\ｔ"_blanｋ”溃疡。3)HYPERLINＫ”"\t”_bｌank”胰岛素瘤得临床症状与肿瘤细胞分泌过量得胰岛素有关,特性性体现就是神经性低ＨYＰＥRＬＩNK”"＼t"_ｂlank”血糖症,常见于清晨或运动后,其它尚有视物含糊,精神异常等体现。4)胰高血糖素瘤常伴有过量得胰高血糖素分泌,典型体现就是坏死性游走性\t"_blａｎk＂"红斑伴有贫血以及血小板减少,大概半数患者可有中度糖尿病体现,还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、HYPＥRLＩNK"”\t＂_blank"肠梗阻及便秘等体现。5)VＩＰ瘤典型症状就是Vｅrｎｅr－Morrison综合征,即胰性霍乱综合征,体现为周期性发作得水样泻、ＨYPＥRLINＫ""＼t"＿blank”低钾血症、胃酸缺少症与代谢性酸中毒。(２)无功效性得神经内分泌肿瘤常缺少典型得临床体现,就诊时往往已经出现肝转移、4、辅助检查(1)共同标志物:嗜铬粒蛋白A(ChromｏgrａninA,CgA)就是许多正常神经内分泌细胞与多个神经内分泌肿瘤细胞分泌得一种酸性糖蛋白颗粒,其分子量为4９kDa,由４３９个氨基酸构成。不同标本及检测办法可能影响CｇA得敏感性,其在同一患者血浆中得水平比血清中水平高,对酶联免疫吸附法(ELISＡ)比放射免疫法(RIA)更敏感、CgA对于神经内分泌肿瘤诊疗得敏感性为77。8%—84、0%,特异性为７1、3％－85.3％、５—羟色胺(5-ＨT)重要来源于肠嗜铬细胞得神经内分泌肿瘤,可引发类癌综合征等有关症状。５－HIＡA就是5—羟色胺得代谢产物,其升高常见于回肠神经内分泌肿瘤。值得注意得就是,尿5—HIＡA得测定可受到食物与药品得影响,香蕉、茄子、菠萝、咖啡、对乙酰氨基酚、抗高血压药等可造成假阳性得问题,而阿司匹林、酒精等可引发假阴性得问题。(2)激素水平检测:GEP-NET能产生多个胃肠激素,检测这些激素水平有助于拟定肿瘤类型。例如胃泌素瘤患者得血清胃泌素(Gastｒｉn)水平增高,胰岛素瘤患者有高胰岛素(Ｉnｓulin)血症,血管活性肠肽瘤患者血中可检测到高水平得血管活性肠肽(VIＰ)。另外,5-HT、胰多肽、胰高血糖素、生长抑素等检测也有助于分辨神经内分泌肿瘤得种类。这些激素水平得检查多采用RＩＡ,因而在临床上也受到一定得限制。(3)影像学检查1)CT／MRI检查:CT及磁共振成像(MRＩ)检查有助于胃肠胰神经内分泌肿瘤得定位诊疗,但对不大于1cm得肿瘤诊疗较为困难。动态扫描与多相扫描能提高GEP—ＮＥT得诊疗率,传统得CT扫描对ＧＥP—NEＴ得检出率在22%—45％之间,薄层扫描对GEP－NET诊疗得敏感性可高达80％。同样,采用动态对比增强ＭＲI造影剂(超小得超顺磁性氧化铁颗粒)能检测血管通透性及评判淋巴结。分子ＭRI采用抗体或钆标记得多肽能检测肿瘤细胞上受体并识别肿瘤抗原如Ｅｒb－B2等,并有助于评判抗肿瘤药品得疗效。2)超声检查:怀疑来源于胰腺得神经内分泌肿瘤,超声内镜检查有助于其诊疗、普通超声仍然与操作者得经验有关,内镜超声(EUS)、术中超声(IOUS)、腹腔镜超声等技术提高了GEP－NET得检出率。超声检查含有无放射性、可重复性与动态观察等优点。EUS结合细针穿刺活检能检测到45％～60％十二指肠来源病变与90％~１00％得胰腺来源病变,而腹腔镜超声结合细针肝活检有助于判断肝脏转移灶性质、３)生长抑素受体显像(ＳRS):大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤得细胞表面富含大量得生长抑素受体,大概7０％-90%得ＧＥP-NＥT体现多个生长抑素受体亚型,其中重要为2型及5型受体。因此,采用合成得生长抑素短肽[奥曲肽或喷曲肽(pｅｎtetreotiｄｅ)]与放射性核素[111铟(Iｎ)］结合,大大提高了肿瘤得定位诊疗率。SRS就是识别全部ＧEP－NET肝转移最敏感得办法,其敏感性为８１％－96％(血管造影为50%—90%,MRＩ为55%-７０％,超声为14％—6３%),特别就是对于无功效得ＧEP—NEＴ而言(最有效得手段之一)。ＳRS诊疗非胰岛素瘤得敏感性为５５％—7７％,诊疗胰岛素瘤得敏感性仅为２5％。SＲS阴性患者得预后更差,可能与这部分患者不能从生长抑素及其类似物治疗中获益有关、即使对大多数GEP-NＥT得诊疗而言,SRS就是一种高度有效得影像学技术,但也受某些因素得影响。例如,克罗恩(Cｒｏhn)病患者也可出现生长抑素受体(SSTR)体现升高、另外,某些GＥＰ－NET可能太小或未能体现足够检测得SSＴR水平,也不能检出。其她未能检出病灶得因素涉及在高背景区(如肝脏)信号较弱、技术问题(扫描时间太短)等、4)正电子发射体层摄影(ＰET)-ＣT:PET功效显像就是一种基于肿瘤代谢活性得相对较新得影像学技术,经常采用多个放射性底物进行检测。尽管18Ｆ－脱氧葡萄糖(FＤG)—PET就是一种公认得肿瘤成像技术,但除侵袭性肿瘤外,对大多数GＥP—NET价值不大。新近,采用６８镓标记物[(６８Ga－ＤOTA)-D—Ｐhｅ(1)-Ｔｙr(3)—octrｅｏtiｄe］可有效检出转移性GEＰ-NET。临床研究发现,6８Ga标记物PET显像较SＲS对ＮET得检出率与敏感性更高、5)消化内镜检查:作为消化道惯用得检查手段,内镜得使用日渐普遍,有助于提高胃肠道NET得检出率。内镜检查即使不能直接判断NEＴ,但结合活检能够在术前发现而不就是等到术后得病理检测。笔者所在医院消化内科所发现得GEP-NET病例中,半数以上就是内镜检查首先发现得,这部分患者可能没有典型得临床症状。双气囊小肠镜能对小肠病变进行有限得目视检查,但其优势就是能拟定小肠NET得位置及通过活检拟定肿瘤得组织学来源、即使这种技术诊疗得敏感性仅在21％~５2%之间,但对拟定NET造成得小肠出血有一定得应用价值。与小肠镜相比,胶囊内镜含有无痛苦与更安全得优点,其缺点就是定位不十分精确与无法取活检。因此,有人主张怀疑小肠NEＴ得患者先接受胶囊内镜检查,初步判断病变部位,然后有针对性地进行小肠镜检查及取活检。6)血管造影技术:即使单纯性血管造影在很大程度上已经被MRＩ血管成像或CT三维血管重建取代,选择性或超选择性血管造影在判断肿瘤血供状况、鉴定血供来源及肿瘤与毗邻血管得关系等方面仍然很有价值。总体而言,借助血管造影技术能够对肿瘤或肿瘤有关血管进行更为精确得形态学勾勒,有助于拟定手术方式及病灶切除。选择性激发血管造影可通过将胰泌素(怀疑胃泌素瘤)或钙剂(怀疑胰岛素瘤)选择性注入特定得肠系膜动脉进行操作,同时可测得肝脏与外周静脉血样中胃泌素或胰岛素水平。选择性血管造影就是一种有创性检查,但在其她检查手段难于解决得状况下更有价值、我们对GEP-NEＴ得诊疗需要对其临床症状进行早期识别,然后进行ＣgＡ等生化检测、普通而言,内镜检查、EUＳ、CT/MRI、SＲＳ及PEＴ－CT均就是有效得检查手段,但最后确诊仍依赖病理及免疫组化检查、SRS可鉴定肿瘤细胞表面得ＳSTR,也就是诊疗无功效GＥＰ－NET得最有效技术之一。总之,GEP—NEＴ得诊疗需要临床、生化、影像学及病理得有机结合,才干真正做到早发现与提高诊疗率。5、治疗:(１)早期得神经内