药物化学消化系统药物

药物化学消化系统药物第一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一消化系统药物分类抗溃疡药、助消化药、止吐药和催吐药、胃肠解痉药、泻药和止泻药、肝病辅助治疗药、胆病辅助治疗药第二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一第一节抗溃疡物Anti-ulcerAgents第三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一胃溃疡的成因图防御因子粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤第四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一胃酸分泌示意图第五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药物

–抗酸药

–抑制胃酸分泌药

–抗微生物药物加强保护因子的药物

–粘膜保护药

第六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一各类抗胃溃疡药物一、抗酸药第七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药–抗胆碱能药物–H2受体拮抗剂–抗胃泌素药–质子泵抑制剂第八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药–枸椽酸铋钾–硫糖铝第九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物–长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的–1982年发现幽门寄生的螺杆菌–找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡第十页，共六十三页，编辑于2023年，星期一电镜下幽门螺杆菌

第十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一抗微生物药物第十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist第十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一西咪替丁甲氰咪呱泰胃美第十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一发现组胺的作用

–在20世纪40年代，发现

–涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节第十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应

–抗过敏疾病

–(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用第十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一H1受体和H2受体人们猜想：

–存在组胺受体的两个亚型H2受体

–可能在胃壁细胞存在

–与胃酸分泌有关第十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物

–抗胃溃疡第十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一组胺的结构改造从组胺的结构改造出发

–因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分可变部分第十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想第二十页，共六十三页，编辑于2023年，星期一第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲–拮抗作用较Nτ胍基组胺强100倍，且选择性好–口服无效第二十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一动态构效关系分析τ型π型吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型第二十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一咪丁硫脲的结构分析组胺–[1，4]互变异构体（近80%）–阳离子只占少部分（约3%）第二十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲–阳离子(分子数为40%)–[1，4]互变异构体最少两者占优势的质点各不相同第二十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一研究方向假设：–如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强–[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向–通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量第二十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子–形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基–使环上电子云密度增加第二十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势

–体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍

–体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求第二十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到

–肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止第二十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基

–减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求第二十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一甲硫咪脲西咪替丁第三十页，共六十三页，编辑于2023年，星期一西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市第三十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法

–抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意第三十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第三十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一第三十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.第三十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别第三十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一碱性pKa(HB+)6.8–在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解–饱和水溶液呈弱碱性反应–用高氯酸的非水滴定来测含量第三十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸第三十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%–药物的大部分以原形随尿排出–12小时排除40-50%第三十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能第四十页，共六十三页，编辑于2023年，星期一副作用与雌激素受体有亲和作用

–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用

–停药后可消失第四十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除

–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等第四十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一雷尼替丁第二个上市的H2受体拮抗剂第四十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一结构与命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐第四十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功第四十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功第四十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效第四十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一副作用较西咪替丁小

–无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小第四十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一法莫替丁含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂第四十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一作用比西咪替丁强30~100倍，比雷尼替丁强6~10倍。与其它药物的相互作用也较小。

–不良反应小，无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。第五十页，共六十三页，编辑于2023年，星期一H2受体拮抗剂的关系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁第五十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期一二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor第五十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期一胃酸分泌示意图第五十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期一质子泵抑制剂的特点H+/K+-ATP酶抑制剂1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小第五十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期一奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中第五十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期一结构与命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑第五十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期一结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑第五十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期一理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定

–应低温避光保存第五十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期一制剂一般作成肠溶胶囊

–奥美拉唑遇酸不稳定第五十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期一体内代谢前药，体外无活性。活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。体内经P450同工酶代谢。第六十页，共六十三页，编辑