四环类抗生素课件

1四环素：C22H24N2O8；R=R2=H,R1=CH32土霉素：C22H24N2O9；R=H,R1=CH3,R2=OH3金霉素：C22H23ClN2O8;R=Cl,R1=CH3,R2=H4去甲基金霉素：C21H21N2O8;R=Cl,R1=H,R2=H第5章四环类抗生素1第5章四环类抗生素概述：发现：1948年发现chlortetracycline；1950年发现oxytetracycline。1953年发现tetracycline60年代~70年代，研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺四环素等。四环素药理：四环类早期主要用于治疗对耐青霉素菌引起的感染有相当的疗效。本类抗生素，对G+和G-及立克次氏体和大病毒有抑制作用。主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、价格低廉、不引起过敏反应。但又可能引起严重的胃肠道反应和呕吐等。土霉素治“猪瘟”及“猪喘气症”的疗效远比四环类为好。从土霉素又可合成强力霉素和甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成二甲胺四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是四环类中评价最好的一种药。

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四环素类抗生素(Tetracyclines)是分子中含有四个骈联环（其中一个是苯环）并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称，对各种G(+)细菌、除铜绿色假单胞菌以外的G(−)细菌、螺旋体、枝原体、立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。这类抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体的30S亚基结合，从而抑制其蛋白质合成。长期使用四环素类抗生素易诱发细菌产生抗药性，目前绝大多数大肠杆菌和痢疾杆菌，半数以上金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性，因而主要用于枝原体、立克次氏体和衣原体感染症。四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多，有胃肠道障碍、过敏、诱发机会感染和维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。含Ca、Mg、Al、Fe的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物，从而降低其口服吸收率。3第一节四环类抗生素理化性质一、结构和物理性质。1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收：365nm~350nm2.功能团：二甲胺基（pKa=7.5）,酚羟基（pKa=6.5），三羰基甲烷系统（pKa=3.3），PI=5.4酰胺基。3.溶介度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶解，过剩的酸能防止水解。PH=4.5~7.2时难溶于水。4.稳定性：固体干品相当稳定，可存放5年以上，效价无明显下跌，溶液除DCTC外，均不稳定。对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱性时特别易氧化，颜色变深。5.旋光性.5二.化学性质1、脱水化合物：PH＜2A、脱水四环素：5α-6形成双键→C环芳化。B、脱水四环类抗生素活性很低，色泽较深，在酸碱性溶液中都稳定。C、去甲基金霉素因不含叔羟基，仅含仲羟基，在酸溶液中稳定，脱水需要强烈条件下进行。可用于测定四环素和金霉素。62、差向化合物：（PH=2~6）A、4位不对称炭原子发生差向异构化。B、差向异构化后，生物活性大大降低。PH＜2或PH＞9时差向化速度很小。C、阴离子存在，特别是高价有机酸，差向化速度增加很快。无机酸、各磷酸（硫酸除外），也会使差向化速度增大。（估计是价数越高，空间排斥影响越大。因此差向化越快）。D、差向化后在酸碱中都很稳定，比旋度负值较大，水中溶介度也较大，但水溶液在紫外光中吸收度较低。73.碱性下降介反应：PH＞8时，C环打开。转化成无活性异构化合物：85、荧光反应：四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色;6、氧化降解：接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。101、2－位上化学改造与母体相比，C－2位上所有衍生物都没有活性或活性很低，氢吡四环素有活性是因为在水中它可以转化为原来的四环素。因此对生物活性来讲，羰酰氨基是非常重要的，所以C2位上不可能进行多大的改变。2、4－位上的化学改造C－4位上所进行的化学改造，没有得到任何有价值的化合物。4－位差向异构体活性很低，二甲胺基基团（pKa=9.3）也相当重要，氨基上没有取代基或取代基被其他化合物取代，几乎都没有活性。3、C－5位上的化学改造5位上最有意义的衍生物是5，5a－双脱氢－6－差向土霉素。不论在体内或体外都有意想不到的高活性，说明C5位对生物活性来说不是非常关键的位置。4、5a位的化学改造对抗菌活性来说，5a位不是十分关键的部位，天然的四环素仍然是最好的化合物12综上所述：1、四环类抗生素，四个环是整个生物活性所必需；2、A环上的基本基团不能更动；3、要求有A环上的三羰基甲烷系统和BCD的酚酮系统，且它们之间插入12a-羟基；4、C4、C4a、C5a和C12a有合适的构型；5、存在具有合适的pKa值的三个不同离子群，4位的pKa9.7；A环pKa3.3；C10、C11和C12酚双酮pKa=7.5。6-脱氧-6-脱甲基四环素是体内活性最起码的结构要求，位于上半部的功能团在一定范围内可以改动而不丢失抗菌活性，其它部分的改动显著地降低活性或没有活性。4-脱氨衍生物仅有很弱的抗G+活力。14化学结构与主要品种15通用名R1R2R3R4产生菌或合成起始物发现年给药途径天然金霉素(Chlortetracycline)ClOHCH3HStreptomyces

aureofaciens

1948外用土霉素(Oxytetracycline)HOHCH3OHS.rimosus

1950外用四环素(Tetracycline)HOHCH3HS.viridofaciens

1953口服去甲基金霉素(Demethylchlor-tetracycline)ClOHHHS.aureofaciens

1957口服半合成多西环素*(doxycycline)

HHCH3OH土霉素1966口服美他环素(甲烯土霉素)(metacycline)

H=CHOH土霉素1961口服米诺环素**(minocycline)

N(CH3)2HHH去甲基金霉素1967口服,注射*又称脱氧土霉素，**又称二甲胺四环素。R5除美他环素为CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2

外，其余均为H。16新型半合成四环素类抗生素——泰格环素(Tigecycline)（9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素，9-(t-Butylglycylamido)-minocycline）C29H39N5O8=585.6517泰格环素简介泰格环素由米诺环素合成得到，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、万古霉素敏感度下降的金葡菌(VISA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等耐药菌高度敏感，对沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性细菌有一定抗菌活性。通常用于上述多重耐药菌引起的呼吸道感染，也用于厌氧菌感染，以及与-内酰胺类或氨基糖苷类抗生素联合应用，治疗革兰氏阴性菌感染。泰格环素由美国Wyeth制药公司开发，静脉给药，恶心、呕吐等副作用较常见。18成分种子发酵玉米淀粉4.06.5玉米粉―――――――2.0花生饼粉2.02.6蛋白胨0.50.5氯化镁0.0250.03硫酸铵0.30.6錄化钠0.20.35碳酸钙0.40.5玉米浆―――――――1.0酵母粉0.60.3磷酸二氢钾0.00250.008油0.30.25淀粉酶0.00250.03生产原料：种子与发酵2021第四节、四环类抗生素提取精制方法：1、沉淀法：利用在等电点溶解度最低的特点进行沉淀；利用形成Ca--Mg复盐沉淀2、溶媒萃取法：在碱性下与一些长链季胺碱形成复盐，难溶于水，而易溶于溶媒中，即所谓带溶剂提取法。如：氯代烷基三甲胺RN(CH3)3Cl，R=8~22个C原子；另一类带溶剂是吡啶盐具下列结构，R=8~18个C原子。溶媒有丁醇、戊醇、甲基异丁酮、BA、醋酸戊酯等。3、离子交换法：基于在酸性下呈一价阳离子，可用磺酸基树脂提取。在碱性下洗脱（NH3.H2O）。（酸性下洗脱困难）4、精制：四环素利用其能与尿素形成特异性反应的复盐得以精制。其余品种可利用重结晶或重萃取而得以精制。23原理分析：根据以上过程，逐一进行原理分析。25附：絮凝剂PAMC及其阳离子化度：PAMC就是聚二甲基丙烯酰胺阳离子絮凝剂。是以聚丙烯酰胺，甲醛和二甲胺为原料合成的。①.对溶液中悬浮粒子，胶体粒子起电中和作用，有利于碰撞而凝聚。②.由于架桥和吸附作用而凝聚，是沉降过滤澄清过程的促进剂。阳离子化度%=[a/(a+b)]*100％26思考题：1．写出金霉素，土霉素，四环素，强力霉素，甲烯土霉素的结构式。2．土霉素、四环素游离碱的钙镁盐以及它们的盐酸盐在水中及有机溶媒中的溶解性有何不同。这在提炼中有何应用?3．分别写出形成脱水金霉素和差向金霉素的化学反应式？4．4－差向四环素及4－差向脱水四环素与四环素类在抗菌活性，人体毒性方面有何差别？在提炼过程中如何防止或减少差向异构？5．金霉素、土霉素和四环素的产生菌是什么？属于那