CsA应用难治性肾病综合征PPT学习教案

1、会计学1CsA应用难治性肾病综合征应用难治性肾病综合征第1页/共62页v 膜增生性肾小球肾炎（MPGN)v 局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)v 膜性肾病(MN)v 中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病)v 肾小球轻微病变性肾病（部分）第2页/共62页第3页/共62页第4页/共62页第5页/共62页CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRCalcineurinMAP kinasesTarget of rapmycin (TOR)MG2G1Sde novo nucleotide synthesisGCanti-CD40LFK506, CsAGCSirolimusMMF

2、anti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3FTY720第6页/共62页第7页/共62页CH3CHCHCH2CHCH3CHHOCHCNMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-AlaAlaMeLeuValO环孢素分子结构第8页/共62页抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4CsA供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8CsAIL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏

3、脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-2Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317第9页/共62页1.Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-182.Canadian Multicentre Transplant Study Group

4、. N Engl J Med 1986;314:1219-253.Canafax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-64.Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-65.Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-276.Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40第10页/共62页第11页/共62页n个体间吸收差异很大n个体间AUC曲线变化非常大n部分存在2个峰值n群体间血

5、药浓度/用药不稳定环孢素血浓度(g/L)在稳定的移植患者中传统环孢素的典型药代动力学图象0 2 4 6 8 10 12时间（小时）03006009001200第12页/共62页许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著, 可达3倍29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变12小时AUC（药物暴露）(h.g/L)500040003000200010000第13页/共62页63.363.383.483.490.590.557.157.161.261.235.235.20 0101020203030404050506060707080809090100100252525-5025-5050501

6、年移植物存活率1年无排斥反应患者比例传统环孢素生物利用度%比例%第14页/共62页第15页/共62页表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药第16页/共62页环孢素原药传统环孢素剂型新山地明药物与水相溶药物与水相溶第17页/共62页第18页/共62页0250500750100012345678910 11 12 13-10峰浓度峰浓度(Cmax)用药用药Tmax用药用药谷浓度谷浓度(Cmin)AUC(Total Exposure)时间(h)环孢素血药浓度(ng/ml)59%29%1小时小时第19页/共62页0200400600800新山地明新山地明传统环孢素传统环孢素新山地明新山地明传统环孢素

7、传统环孢素 T管开放管开放 T管关闭管关闭N=11N=7N=11N=5CmaxCoh(ng/ml)第20页/共62页剂量剂量(mg)05,00010,00015,0000200400600800新山地明新山地明山地明山地明AUC(ng/ml)48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系第21页/共62页第22页/共62页第23页/共62页第24页/共62页第25页/共62页对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋 巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2） 抑制IL-2受体（ I

8、L-2R）的合成 非免疫抑制作用4,5,6 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障新山地明新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制治疗肾病综合征的最新作用机制1.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-241.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-242.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423.2.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423.3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114

9、:1-5.3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5.4.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,J Am Soc Nephrol 1996;7:290-84.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,J Am Soc Nephrol 1996;7:290-85.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6)

10、:641-50 5.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.第26页/共62页可能成为难治性肾病综合征的理想药物可能成为难治性肾病综合征的理

11、想药物第27页/共62页第28页/共62页Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trialPonticell C, A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndromePonticell C,

12、 第29页/共62页Hamed RM,et al J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):266-70nCyclosporin A plus prednisone treatment of steroid-sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in childrenAksu N,etal,Turk J Pediatr. 1999 Apr-Jun;41(2):225-30 第30页/共62页Kemper MJ, et al, NDT. 2004 May;19(5):1136-41第31页/共62页nC1-C2 po

13、int monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily dose in children with steroid-dependent relapsing nephrotic syndromeSingle-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis第32页/共62页nInitial treatment of idiopathic nephrotic syndrom

14、e in children: prednisone versus prednisone plus cyclosporine A: a prospective, randomized trial Hoyer PF,第33页/共62页第34页/共62页Meyrier. Karger, basel:1995:28第35页/共62页治疗成人治疗成人FSGSFSGS新山地明新山地明 组激素抵抗型组激素抵抗型 FSGS FSGS 的患者缓解率的患者缓解率6969，安慰剂组为，安慰剂组为4 4安慰剂 激素（n23）p0.001020406080100新山地明 组安慰剂组Cattran DC et al. K

15、id Int 1999；56：22202226.新山地明 激素（n26）缓解率：缓解率：新山地明新山地明 VSVS安慰剂）安慰剂）第36页/共62页治疗成人治疗成人FSGSFSGS长期随访结果长期随访结果新山地明 组部分缓解安慰剂组部分缓解新山地明 组完全缓解蛋白尿的缓解率（）12245278104P 0.001P0.05020406080100新山地明新山地明 + +低剂量激素治疗低剂量激素治疗2626周之后，超过周之后，超过40%40%的激素抵抗型的激素抵抗型 FSGS FSGS 患者获得持续缓患者获得持续缓解解随访时间(周)Cattran DC et al.Kid Int 1999;56

16、:2220-Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-2626第37页/共62页治疗成人治疗成人FSGSFSGS长期随访结果长期随访结果随访时间（周）新山地明组安慰剂组两组同一随访时间相比均为P0.050204060801001201401601802002200102030405060肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例随访随访4 4年时，新山地明年时，新山地明 组肾功能好于安慰剂组组肾功能好于安慰剂组( (P P0.05)0.05)Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26第38页/共62页治疗成人治疗成人MCDM

17、CD缓解情况缓解情况对环孢素无反应对环孢素有反应Matsumoto H et al. Clinical Nephrology 2001；55：143148.单独单独使用低剂量环孢素可以使成人使用低剂量环孢素可以使成人MCDMCD患者缓解患者缓解312862024681012全部病例复发病例首发病例获得缓解的患者数量n=11n=7n=4第39页/共62页治疗成人治疗成人MNMN第40页/共62页治疗成人治疗成人MNMNnCSA therapy at a dosage of 5 mg.kg-1.d-1 is effective in inducing remission of nephrotic

18、syndrome in adult IMN patients within three monthsnwith a response rate of 80%nA relatively high rate of relapse (50%) was observed within 2 years after the withdrawal of CsA treatment第41页/共62页治疗成人治疗成人MNMNnThe remission of nephrotic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progress

19、ion of idiopathic membranous nephropathy第42页/共62页治疗治疗IgANIgANnLong term treatment of IgA nephropathy with cyclosporine A第43页/共62页儿童患者的疗效儿童患者的疗效Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosisMahmoud I,etal,Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;

20、20(4):735-42第44页/共62页儿童患者的疗效儿童患者的疗效环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征环环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%86%的患儿对治疗有反应的患儿对治疗有反应43431443 完全反应（在治疗3个月后不再使用类固醇）43 部分反应14 无反应Garcia C et al. Transplant Proc 1998；30：415657. .第45页/共62页儿童患者的疗效儿童患者的疗效环孢素治疗儿童难治性肾病综合征环孢素治疗儿童难治性肾病综合征使用环孢素之前使用环孢素之后环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白P=0.01012345678全部FSGSMCDIgM肾病MPGN狼疮肾炎HIV肾病尿蛋白g/24hP0.0001P0.001P=0.03P0.0001P=0.007P=0.06病理分型Singh A et a