早产儿视网膜病

早产儿视网膜病,北京协和医院丁国芳Ding_,早产儿视网膜病(ROP),增值性视网膜病原因：1943年Terry首先报道早产儿晶体后纤维增生。1984年国际眼科学会正式命名早产儿视网膜病。极低出生体重儿存活率增加，ROP数量增加。致盲、斜视、弱视、白内障、青光眼、视网膜变性。,视网膜发育不完全,视网膜缺血,新生血管形成,增值性视网膜,ROP的易感性与出生时无血管区的大小呈正相关。,ROP的病因,1951年强调随意吸氧是重要原因，应避免预防性吸氧。证实高氧可使新生儿视网膜血管闭塞。控制吸氧：(U.S) ROP发生率50% 4%（1950-1964）因RDS的死亡率增加。70-80年出现ROP第二次流行。VLBWI存活率提高。提出ROP的预防。,ROP的病理生理的过程,主要分为两个阶段 血管关闭和消失 :血管异常增生 :,吸入高浓度氧,血氧浓度升高,正常发育的视网膜血管停止,已形成的视网膜血管关闭或消失,停止吸氧,视网膜相对缺氧,视网膜血管增生,新生血管出现形态和功能的异常,ROP的发病机理,ROP确切的发病机理上不清楚WHO 2020视觉规划目标： ROP作为一种可避免的疾病，需要早期发现和治疗，减少致盲和个人与社会的负担。预防是避免ROP致盲最有效的策略。,ROP的对策,要真正使ROP成为可避免的疾病需要进一步研究，能够解释的ROP的潜在的病因。能够预测ROP的进程，从而制定出新的预防对策。重要的评估： 是否遗传因素会影响ROP的结果 是否有新的药物治疗，使ROP的治疗成为可能。,ROP的发病机理,早产儿视网膜周边有大量的无血管区。氧分压的变化引起终末动脉收缩。周边部视网膜缺血，导致异常血管生长及纤维增殖。,ROP的发病机理,血管内皮生长因子（VEGF)在血管生长调控中起重要作用。VEGF是启动新生血管形成所必需的重要物质。局部缺血、缺氧对VEGF的升高起到一定作用。在视网膜无血管区及新生血管脊附近含量最高。也有人认为：视网膜较薄，不会缺氧。ROP 的发生可能另有原因。,ROP形成的基本因素是早产儿视网膜的未成熟,ROP的发生和发展,ROP发展是在受孕后胎龄的32-34周，有两个不同阶段。第一个阶段，急性期，视网膜血管发生被宫外的高氧环境扰乱。导致视网膜前的某些区域血管闭塞和非血管化作用。低氧导致第二个慢性发展阶段，血管和神经胶质细胞增殖，形成动静脉分流，导致暂时卷曲或永久瘢痕形成，造成视觉损害。,ROP分期,1期：境界线 34w2期：嵴期 35w3期：增值期 36w4期：视网膜脱离期5期：全视网膜脱离ROP阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。,ROP阈值病变：37wROP发生在I区或在II区累计有8个钟点或有5个连续钟点的3期病变，并有附加病变。,危险因素,视网膜血管的不成熟(易感因素）高氧呼吸和循环的不稳定预防策略：保持生命体征平稳，避免高氧。Intensive Care Med. 1995 Mar;21(3):241-6.,ROP相关因素,胎龄和出生体重氧饱和度水平遗传因素其他有争议的因素Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎龄和出生体重,胎龄和出生体重是ROP发生的重要因素。ROP : BW 1000g 81.6% 1000-1250g 46.9%随胎龄减少，ROP发生率增加Archives of Disease in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2002;87:F78-F82,胎龄和出生体重,低胎龄和低出生体重对 ROP的影响成熟度差？并发症多？出生后生命体征难以维持平稳？多重因素？,血氧水平的影响,吸氧: 吸入高浓度氧是主要因素 组织相对缺氧是关键因素。,缺氧,氧自由基,抗氧化机制缺陷,组织损害,刺激新生血管生成,血氧水平的影响,低氧血症和高氧血症都可以诱发相似的视网膜血管增生性改变。动脉血氧分压波动越大，ROP发生率越高，程度越严重。（生后1周）。 Cochrane Database Syst Rev,2000;(2)CD001075动物实验：VEGF是发生视网膜血管异常发展的机制。,血氧水平的影响,动物实验：,高氧,VEGF,CAP.,视网膜缺血缺氧,VEGF,血管增生性改变,血管增殖期供氧,血氧与ROP,氧饱和度的大范围的波动是影响ROP的发展和进展的重要因素。 Lancet 1995;346:14645.动物模型证实低氧和血氧浓度的不稳定是缺血性视网膜病的重要原因。 Pediatr Res 1994;36:72431,ROP的调节因子,VEGF-mRNA在胎龄20周以后才能见到，意味着ROP发生在较晚时期。VEGF水平增高与ROP的发生有关。IGF-1的缺乏阻止了正常的视网膜血管化作用。持续低水平IGF是促成ROP发展的重要因子。正常的IGF可以预防ROP。Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:121728.,遗传因素,在很少吸氧或没有吸氧的早产儿也会发生ROP（视网膜剥离）。1990提出遗传因素促成ROP的发生。白种人较美国的非洲人易于发生ROP。程度重。Arch Ophthalmol,1997;115:604-608阿拉斯加人比非本土人发生ROP早。 J pediatr Ophthalmol Strabismus 1994;31:192-194ROP与家族性渗出性视网膜病、Norrie病有关。,其它影响因素（1）,多胎、SGA，体外受精。母亲的妊高症、子痫、羊膜炎。宫内或产时的感染： 风疹、CMV、弓形体、单纯疱疹、梅毒等。母亲用药：受体阻滞剂。,其它影响因素（2）,脑瘫、脑缺血缺氧、颅内出血。多巴胺的应用，长期肠外营养，反复输血。用碳酸氢钠纠正酸中毒。长时间机械通气。CLD。NEC。PDA。感染、呼吸暂停、低氧血症。高碳酸血症、低碳酸血症。,其他相关因素,围产期全身合并症，及其各种干预性治疗。常见低血压。低血压与其它症状有关，如：低心输出量，肾血流灌注降低，尿量减少，代谢性酸中毒。扩容无效时，胶体液治疗，如白蛋白，血浆和其他血制品；多巴胺，肾上腺素制剂。,某些危险因素是独立的，还是其他危险因素的信号，尚不清楚。,Maternal risk factors for retinopathy of prematurity-a population-based study.,202单胎早产母亲，BW级 29家NICUBW1500g ， GW48h。呼吸暂停、单用肺表活。频发呼吸暂停增加阈前病变和阈值病变进展。相同胎龄和BW:长时间机械通气、肺表活时独立的危险因素。Paediatr Perinat Epidemiol. 2004 Mar;18(2):130-4.,ROP的危险因素,长时间高浓度氧疗是导致 ROP 的主要原因。不是所有接受氧疗的早产儿都发生 ROP，限定了氧的使用并未完全阻止ROP的发生和进展，即使从未吸氧的早产儿也有发生ROP的可能 ,提示可能存在比氧疗更重要的影响因素。,低氧血症对ROP的影响,直到 60 年代以后吸氧是形成ROP 的主要原因的观点被纠正。组织相对缺氧是形成 ROP 的关键因素。Gaynon等则提出相反的观点 ,认为适当给氧可延缓ROP的进展,未发现能阻碍视网膜血管的成熟。,J Prenat ,1997 ,17(6) :434.,缺氧对ROP的影响,ROP也属于神经组织缺氧缺血性疾病光感受器是体内需氧量最高的特殊细胞群，在缺氧缺血性的疾病中视网膜缺血缺氧是非常敏感。由于感光层是一个非常特别的氧气池，由此推定，在缺氧的情况下，光感受器退化，其代谢需求减弱和视网膜血管供氧减少导致视网膜神经的损害。神经和血管并行和协同作用是正常视网膜成熟的特点。,Ophthalmol. 2009 February ; 118(1): 5561.,Oxygen saturation in premature infants at risk for threshold retinopathy of prematurity.,一项回顾性病例对照研究。需要激光治疗组，平均每日SO2的水平较低，在5 / 20天（占25）SO2明显减低。18/20天（占90%）SO2维持95。不需要激光治疗组，SO2在95%有2 / 20天（占10%）。激光治疗前两天，需要激光治疗SO295%发生的次数，不需要激光治疗组明显高于需要激光治疗组（P=0.005），两组显著差异发生在生后第2周和第4-8周。结论：需要激光治疗组有较高的低SO2的发生率，应优化早产儿的治疗策略，尽量减少低氧饱和度发作的次数，以此可能会减少高危人群中严重ROP的发病率。,J Pediatr. 2010 Jul;157(1):69-73. Epub 2010 Mar 20.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,一项系统评价和荟萃分析报告 分析高或低氧饱和度与严重早产儿ROP发生率之间的关联。 结果：低SO2 （70-96）在出生后的前几周是与降低严重早产儿视网膜病变的风险（RR：0.48 95（CI）：0.31-0.75）。高氧饱和度（94-99）在胎龄32周时与降低严重的早产儿视网膜病变进展的风险度（RR：0.54 95CI：0.35-0.82）有关。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,High or low oxygen saturation and severe retinopathy of prematurity: a meta-analysis.,结论：胎龄32周，早期采用低氧饱和度，后期高氧饱和度与降低严重早产儿视网膜病变的风险降低有关。有必要进行一个大样本的随机临床试验研究以确定氧饱和度与远期预后的关系。,Chen ML, et, al 2010 Jun;125(6):e1483-92.,The STOP-ROP Multicenter Stuty Group. Supplemental therapeutic oxygen for pre-threshold retinopathy of prematurity,前瞻性多中心随机试验649 至少1只眼ROP阈值病变前期325例 传统治疗组（SO2 89-94%)324例 补充氧组（ SO2 96-99%）ROP阈值病变前期 治疗组48%,补氧组41%。视网膜脱离或皱褶 治疗组4.4%,补氧组4.1%。黄斑牵拉移位 两组 3.9%。激光或冷冻治疗数没减少。STOP ROP Multicenter Study Group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity(STOP2ROP), arandomized controlled trial. I: primary outcomesJ .Pediatrics, 2000, 105 (2) :295-310 .,The progression of retinopathy of prematurity and fluctuation in blood gas tension.,N=18 (VLBW); GW50天。监测TcPO2 ，PaO2 ，PaCO2 -8W。TcPO2 or = 100 mm Hg TcPO2 30 mm Hg血气动脉氧分压的大范围波动 促使ROP发展。Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1993 Mar;231(3):151-6.,血氧水平的影响,临床上应避免高氧和持续的低氧血症。尚未确定PaO2的上限，持续氧疗的安全时间。美国儿科学会：PaO26.7-10.7kPa。SpO295%-96%-PaO2 8-10kPa。SpO290%-91%。报警：95%-96%SpO2不能代替PaO2。,早产儿用氧存在着两个误区：,吸入氧浓度不能超过40%；超过40%就有 形成ROP的危险。 只要吸入氧浓度不超过40%就是安全的。 结果导致需要供氧者不能得到足够的氧，机体长时间处于低氧状态； 而不需要吸氧的早产儿因长期吸入 40%的氧而发生ROP。故降低ROP的发生应加强对氧疗合理性的 管理。,ROP发生的相关因素,视网膜血液灌注 PDA影响、 多巴胺的影响。Br J Ophthalmol, 1999, 83:425-428 输血 成人与新生儿有不同的氧离曲线。成人的血红蛋白供给早产儿视网膜更多氧。 需要输血的早产儿全身状况更差。Acta Pediatr Scand, 1981,70:537-539,Dopamine use is an indicator for the development of threshold retinopathy of prematurity,41例，BW1000g；18/41,用多巴胺。12/18 （67%）ROP阈值病变。39%需要激光治疗。未用多巴胺，3/23（13%） ROP阈值病变。4%需要激光治疗。(P=0.001)Logistic分析： 多巴胺： OR =119.88,p=0.0061 胎龄： OR =0.061,p=0.0043Br J Ophthalmol 1999;83:425-428,Characteristic,Dopa,No Dopa,P,Birth weight (g),Gestational age(w),低血压,868,816,0.03,26.3,26.8,0.14,18/18,11/23,0.001,胶体液治疗,18/18,10/23,0.0004,IVH,9/18,6/23,0.21,Sepsis,1/18,1/23,1.00,PDA,10/18,9/23,0.46,RDS,17/18,13/23,0.02,氧疗时间,34,27,0.02,拔管时间,17.4,9.8,0.02,Apgar 1minute,5.8,5.3,0.6,0.94,7.5,7.5,Apgar 5minute,BPD,14/18,16/23,0.82,Dexamethasone treatment,13/18,15/23,0.89,Incidence and risk factors of retinopathy of prematurity in a tertiary care newborn unit in New Delhi.,前瞻性研究。66例早产儿。BW24h。定期眼科检查至15个月。ROP发生率20%，VLBWI 27%。阈值病变7%。典型ROP发生时间32-35周。logistic regression输血和感染是独立的危险因素。Natl Med J India. 1996 Sep-Oct;9(5):211-4,Association of candidemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants,n=46 有真菌菌血症 无真菌菌血症ROP 43（93.5%） 39 (84.8%)阈值病变 24 (52.5%） 11 (23.9%)视网膜脱离 10 (41.7%) 2 (18.2%) 机制：(1)刺激循环中白细胞产生炎性细胞因子(2)刺激视网膜血管内皮细胞产生血管生成因子。Ophthalmology, 2002,109:80-84,The effect of anemia on retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants.,800g.记录每周最高和最低的PCV，输血量。分析GW，BW，race，sex，吸O2，BPD，住院时间，感染等与ROP。logistic regression ： GW（P=0.007); 输血量( P=0.04）结论：贫血不是独立危险因素；输血量影响ROP的严重程度。J Perinatol. 2001 Jan-Feb;21(1):21-6.,Blood transfusion. Iron load and retinopathy of prematurity.,N=114，BW 520-1500g。6W, 监测血清铁，转铁蛋白，铁蛋白。logistic regression ：输血量与ROP的发生有显著的相关性。结论：输血的作用作为ROP独立的危险因素，但不是由于增加铁负荷造成的。Eur J Pediatr. 1997 Jun;156(6):465-70.,The Effect of Blood Transfusion Protocol on Retinopathy of Prematurity: A Prospective, Randomized Study,50例早产，BW1250g，生后6w。组1，有症状才输血；组2，PCV 40%。组1，ROP发生83%，组2，ROP发生73%，两组间无显著差异。PEDIATRICS Vol. 104 No. 3 September 1999, pp. 514-518,Retinopathy of prematurity: incidence and risk factors.,四年中，100例早产儿。胎龄34W，BW1500g。生后4-6W。ROP 46%，-21；-14；-8；-3。1000g-73.3%；1500g-47.3%。28-29W83%；30-31W60%；32-33W50%69%在胎龄37-42周。单因素分析：胎龄、贫血、输血、呼吸暂停、吸氧。贫血和氧疗时间是独立危险因素。,ROP发生的不确定因素,碳酸血症的作用无论高碳酸血症或低碳酸血症都与ROP有关。Tokai J Exp Clin Med, 1987, 12:39-42Br J Ophthalmol,2001,85:1044-1045,Statistical study of factors related to occurrence and progression of retinopathy in extremely premature infants: especially clinical changes in PaCO2 and pH,BW1000g，需要手术1组；不需要手术2组。1组PCO2低，pH升高。2组PCO2正常，pH酸中毒。BPD。PCO2过低和pH过高加重ROP。Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1989 Dec;93(12):1140-8.,ROP发生的不确定因素,类固醇激素地塞米松应用可为独立的危险因素。对ROP发展和严重程度有一定作用。地塞米松应用增加真菌感染的危险。J Perinatol,2001,21:242-247Pediatrics,1995,95:584-590,Early Pituitary-Adrenal Responses and Retinopathy of Prematurity in Very Low Birth Weight Infants,前瞻性研究，92例早产，胎龄30W。生后7，14天，促肾上腺皮质激素释放激素刺激试验ROP的主要相关因素：胎龄、出生体重、Apgar,机械通气，氧依赖，住院时间。7天，ACTH的基线和峰值；血清肾上腺皮质激素的基线和峰值。多因素分析： ACTH和肾上腺皮质激素不是独立的危险因素。Pediatric Research 55:114-119 (2004),ROP发生的不确定因素,肺表面活性物质（PS)应用可明显降低ROP的发病率及严重程度。ROP阈值病变的发生率明显降低。Ophthalmology，1992，99：531-536Arch Ophthalmol, 1993, 111:681-620动物试验：应用PS后，PaO2波动加大， ROP加重。J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 2000, 37(3)：142-148,ROP发生的不确定因素,抗氧化剂缺乏对氧自由基的损害无法