南通中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识2014

中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识,徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 血液科2014-10-18 南通,主要内容,专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程,专家共识背景,淋巴瘤的流行病学,在中国最常见的肿瘤类型中排第11位，发病率呈逐年上升趋势12中国淋巴瘤患者亚型分布3目前DLBCL患者的10年总生存率可达44%4,DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤； NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；HL= 霍杰金氏淋巴瘤,1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:13601364;2. Available at: http:/www.krabbameinsskra.is/indexen.jsp?icd=C82-C85 (accessed May 2013);3. Li X, et al. 11th International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 2011; Abstract 169;4. Leak A, et al. Leuk Lymphoma 2011;52:972985.,中国属于HBV感染中高流行地区,HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒表面抗原,1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2012年版）.中国临床医生. 2012;40:6678. 2. Liu J, et al. Lancet 2007;369:15821583. 3. Liaw YF, et al. Lancet 2009;373:582592.,HBV感染是全球性公共健康问题,2006年的一项全国性调查显示60岁以下的中国人HBsAg阳性率为7.2%，约占全球范围内HBV感染者的三分之一 2,3,HBsAg是HBV感染的标志1,淋巴瘤患者接受治疗面临HBV再激活的风险,合并HBV感染的淋巴瘤患者在接受可引起免疫抑制的治疗时可导致病毒复制显著增强，停止相应治疗后，机体会对受感染的肝细胞迅速产生免疫介导的破坏作用，引发HBV再激活,淋巴瘤患者HBsAg阳性率偏高，因此发生HBV再激活风险较高17,各类淋巴瘤患者HBV的感染率,NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活动性肝炎；DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤； HCC = 肝细胞癌,1.Wang F, et al. Cancer 2007;109:13601364; 2.Li X, et al. Ann Oncol 2011;22:iv141; 3.Liang X, et al. Vaccine 2009;27:65506557; 4.Wang YH, et al. Support Care Cancer 2012;21:1265-1271; 5.Chen MH, et al. Ann Hematol 2008;87:475480; 6. Pei SN, et al. Ann Hematol 2010;89:255262; 7.Ikeda M, et al. Jpn J Clin Oncol 2013;43:816.,淋巴瘤患者HBsAg阳性率,乙肝病毒再激活的机制化疗前,肝炎病毒携带者，病毒复制受到HBV特异性的免疫B细胞和T细胞的抑制。病毒载量和病毒DNA都极低或无法检测，ALT水平则处于正常范围,乙肝病毒再激活的机制化疗中,机体免疫功能受到抑制，曾经受到抑制的病毒大量复制。由于肝损伤主要都是免疫系统介导的，因此这一阶段的炎性反应处于较低水平，ALT也可能依然处于正常水平。,乙肝病毒再激活的机制化疗后,机体免疫功能重建，HBV感染的肝细胞受到攻击。此时病毒载量虽然会降低，但肝损引起ALT大量升高，并且即使开始使用抗病毒治疗也无法避免一些严重肝炎或死亡。,HBV再激活三个阶段及特征12,HBV=乙型肝炎病毒；ALT=谷丙转氨酶,1. Yeo W, et al. J Med Virol 2003;70:55361. 2. Yeo W, et al. J Med Virol 2001;65:47377. 3. Lau GK, et al. Hepatol Int 2008;2:15262.,HBV 再激活的典型病程3,HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征有所不同,HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较,HSCT = 同种异体造血干细胞移植,1.Kusumoto S, Tanaka Y, Ueda R, et al. J Gastroenterol 2011;46:916,HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者HBV再激活风险不容忽视,HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受忽视，临床预后差 在10个独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中1 6例发展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性 一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗化疗方案后出现严重肝炎症状的淋巴瘤患者中2 HBsAg阴性患者 (n=50) 的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者 (n=47) 及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活,HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较2,1. Yeo W, et al. J Clin Oncol 2009;27:60511;2.Kusumoto S, et al. Int J Hematol 2009;90:1323;,患者百分比 (%),HBV再激活可导致严重不良后果,增加患者肝炎发病率及相关死亡率12可表现为无症状性肝酶增高较易发生亚急性重症肝炎和迟发性肝功能衰竭导致有效的淋巴瘤化疗措施中断影响患者生存及预后,1.Su WP, et al. World J Gastroenterol 2005;11:52835288; 2.Oketani M, et al. Hepatol Res 2012;42:627636.,可导致HBV再激活的抗肿瘤药物,预防性抗病毒治疗可有效降低HBV再激活风险,研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗降低 80%87% 的HBV再激活风险13降低 70% 的再激活相关死亡率13降低 59% 的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险3,1. Ikeda M. Jpn J Clin Oncol 2013;43:816; 2.Loomba R, et al. Ann Intern Med 2008;148:519528; 3. Martyak LA, et al. Liver Int 2008;28:2838.,淋巴瘤合并HBV感染患者管理规范化的必要性,我国属HBV感染高流行地区，国内淋巴瘤患者HBsAg阳性率高于普通人群及其他肿瘤患者，HBV再激活风险不容忽视16目前的化疗(和利妥昔单抗)能够有效控制淋巴瘤进展，但淋巴瘤患者接受化疗时抗病毒预防措施不规范，HBV再激活病例时有发生全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题亟需规范化国内淋巴瘤合并HBV感染患者的管理，以更好地指导临床实践,中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识,三个学术平台首次合作,淋巴瘤与肝病领域专家首次合作,中华医学会血液分会,中国抗癌协会淋巴瘤与业委员会,中华医学会肝病学分会,中华肝脏病杂志 2013. 21:81520.,中华血液学杂志 2013,34:98893.,专家共识内容,共识的主要内容,如何定义HBV再激活？淋巴瘤合并HBV感染患者的管理,HBV再激活的定义,HBV DNA单位换算及HBV DNA不可测定义,HBV DNA检测结果统一使用 IU/mL，也可同时注明相应拷贝/mLHBV DNA定量单位的换算：1 IU/mL 56拷贝/mL。不同试剂盒转换系数略有差异HBV DNA水平不可测是指血清HBV DNA低于PCR检测下限。不同试剂盒检测的敏感性不同，因而其检测下限则也有所不同，因此最好注明所使用试剂盒的检测限,PCR =聚合酶链式反应,HBV感染的筛查,对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测：乙肝血清标志物 (HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBc、抗Hbe)肝功能若患者HBsAg阳性和(或)抗HBc阳性，应进一步检测血清HBV DNA,启动抗病毒治疗的时机,建议肝病科医生定期会诊，并根据抗病毒药物疗效及耐药情况及时调整和优化抗病毒治疗方案活动性乙肝的定义需同时满足以下三个条件：HBV DNA 2000 IU/mLALT 2ULN排除由于淋巴瘤本身、药物等其它原因所致的肝炎,启动抗病毒治疗的时机,好,差,鼓励采取预防性抗病毒治疗对于HBV再激活的高危人群，包括接受利妥昔单抗治疗的患者以及接受骨髓移植或伴有肝硬化的患者，更应积极采取抗病毒预防以减少HBV再激活风险,各抗病毒药物疗效、耐药性方面各有优缺点,Kawsar HI et al. Clin Adv Hematol Oncol 2012;10:370378.,抗病毒药物的选择,抗病毒治疗的停药时机,*HBsAg阴性/HBc阳性淋巴瘤患者：监测中若HBV DNA可测，给予抗病毒治疗至少持续612个月根据免疫抑制程度的强弱及其它高危因素决定具体停药时间对于高危人群，如接受免疫化疗、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗,监测和随访策略,淋巴瘤合并HBV感染患者在化疗期间和抗病毒治疗期间应严密监测抗病毒治疗结束后仍需密切随访，尤其是停药初期及时发现病毒学突破，并请肝病科医生会诊并及时调整抗病毒治疗方案病毒学突破定义：在未更改治疗方案的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1 log10值，或一度转阴后又转为阳性，可伴或不伴ALT升高1,中华医学会肝病分会和感染病分会. 中华肝脏病杂志 2011;19:1324.,监测和随访,对于接受抗病毒治疗的患者，应定期请肝病科医生会诊。抗病毒治疗结束后继续监测至少12个月。对于未接受抗病毒治疗的HBsAg阴性抗HBc阳性患者，化疗结束后继续监测至少12个月。若出现病毒学突破，应立即与肝病科