平稳降压,治肾护心—慢性肾脏病伴高血压患者的血压管理方案

平稳降压，治肾护心CKD伴高血压患者的血压管理方案,目 录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,我国高血压与CKD并存比例高,China Status:中国门诊高血压患者治疗现状登记研究采用多中心横断面临床流行病学调查，对5086例门诊高血压患者进行流行病学调查，以了解我国门诊高血压患者血压达标率及其影响因素。,胡大一等. 中华心血管病杂志. 2010;38(3):230-41.Zhang LX,et al. Lancet2012; 379: 815822,合并比例(%),eGFR60 ml/min.1.732(n=1185),白蛋白尿(n=3517),通过多阶段分层抽样获得能代表中国成年人群的样本，进行横断面研究，所有47204例入选人群完成问卷调查（包括生活方式、病史等）、血压测定、血清及尿液标本采集，应用Logistic回归模型分析与慢性肾脏病相关的因素,慢性肾病(CKD)定义：eGFR60 ml/min.1.732和(或)蛋白尿,我国高血压患者合并CKD比例高达18.4%,我国CKD患者合并高血压比例高,高血压增加蛋白尿的发生风险,高血压是慢性肾脏病的独立危险因素，随着血压升高，蛋白尿发生的风险增加,Zhang LX, et al., Nephrol Dial Transplant 2007;22:1093-9.,研究纳入2353例北京社区人群，调查CKD的流行情况和相关危险因素。,P=0.000,P=0.000,随着血压升高，CKD患者的心血管疾病风险增加,来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名40-89岁之前无CVD或肾衰的受试者，平均随访7.4年，评估GFR下降与CVD风险之间的相关性。,Ninomiya T, et al. Circulation . 2008;118:2694-701,正常血压高血压前期1级高血压2级高血压,正常血压高血压前期1级高血压2级高血压,24小时收缩压变异性预测CKD伴高血压患者蛋白尿风险,一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。,HR：心率；LF/HF：低频率/高频率比值；baPWV：肱踝脉搏波传导速度,Masuda S,et al. Hypertension Research .2009; 32:950-955,24h血压变异性增加与糖尿病肾病风险密切相关,糖尿病肾病患者24小时血压变异性高于非糖尿病肾病者,纳入73例糖尿病和73例糖尿病肾病3期患者(30mg/24h尿白蛋白排泄率300mg/24h)，评估动态血压是否是糖尿病肾病的预测因子,P=0.0107,24小时收缩压变异性(mmHg),Jian G,et al. J Integr Nephrol Androl .2014;1:29-32,多因素逻辑回归分析：夜间血压变异性是糖尿病肾病风险因素，OR= 2.31 (95%CI1.86-4.54)，P0.001,24小时血压变异性预测CKD患者左室肥厚风险,Ryu J,et al. J Korean Med Sci 2014; 29: 957-964,APrODiTe研究：全国性、前瞻、多中心、横断面研究，纳入1173例高血压合并CKD患者，评估血压变异性对靶器官损害(左室肥厚和肾脏损伤)的影响。,P=0.001,24小时收缩压变异性(mmHg),24小时收缩压变异性,左室肥厚风险,在高血压和CKD患者中，同时合并左室肥厚者24小时血压变异性增加,在高血压和CKD患者中，24小时血压变异性增加合并左室肥厚风险,24h血压变异性预测CKD患者冠心病风险,冠心病发病率(%),P3.0mg/dL)患者,记录24小时动态血压情况，评估血压变异性与糖尿病肾病患者心血管并发症的相关性,Tamura K,et al. Clin Exp Hypertens .2007;29:31-42,多因素逻辑回归分析：夜间血压变异性是冠心病的重要风险因素，OR=3.13 (95% CI:1.02-9.61)，P=0.0466,24小时血压变异性高者，合并冠心病比例高,24小时血压变异性可预测CKD患者缺血性心脏风险,IHD：缺血性心脏病；CRF：慢性肾衰竭；NS：无显著意义,Sakai M,et al.Clin Exp Hypertens. 2005 Feb-Apr;27(2-3):139-47.,纳入36例慢性肾衰竭患者(血肌酐3.0mg/dl)，评估血液变异性与缺血性心脏病的关系,CKD患者合并缺血性心脏病者的血压变异性高于不合并IHD者,IHD：缺血性心脏病,夜间血压变异性可预测CKD患者缺血性心脏病发生风险,小结,高血压与CKD并存比例高高血压增加CKD心血管和肾脏损害(如蛋白尿)风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者蛋白尿和肾病风险24小时血压变异性增加可预测CKD患者左室肥厚和冠心病风险,目 录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,CKD伴高血压患者的治疗需求,CKD伴高血压患者特点：并存比例高高血压增加CKD患者心血管和肾病风险24h血压变异性预测心血管和肾病风险,+,目前主要指南对CKD患者血压目标的推荐,Levin A,et al.CMAJ. Nov 18, 2008; 179(11): 11541162KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8)701-743 Mancia G,et al.European Heart Journal .2013;34, 21592219James PA,et al.JAMA. 2014;311(5):507-520,权威指南推荐：RASI为高血压合并CKD/蛋白尿患者首选降压药物,中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8)701-743 Mancia G,et al.European Heart Journal .2013;34, 21592219Rydn L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病分会.中华糖尿病杂志.2014；6(7):447-498American Diabetes Association. Diabetes Care.2014;37(Supplement 1)：S14-S80KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.,RASI抑制血压变异性从而降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率,一项前瞻性、随机、交叉试验，纳入30例高血压合并2型糖尿病，且伴有明显肾病患者，经过4周观察期后患者随机接受氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d治疗12周。评估ARB对高血压合并糖尿病肾病患者血压变异性的影响。,Masuda S,et al. Hypertension Research .2009; 32:950-955,*P0.05 vs. 基线； P0.05 vs.氯沙坦,ARB降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率,替米沙坦较氯沙坦更好降低24小时血压变异性,24小时血压变异性较基线变化(%),#P=0.7 vs 基线；*P=0.01，*p=0.002 vs 基线&P0.001，$P=0.002 vs 氯沙坦,ARB尤其替米沙坦是通过抑制血压变异性等降低高血压合并糖尿病肾病患者蛋白尿排泄率,RASI抑制血压变异性从而逆转高血压合并透析患者左室重构,Mitsuhashi H,et al. Atherosclerosis. 2009; 207: 186-190.,随机纳入40例接受透析治疗至少2周的高血压患者，分为氯沙坦组(n=20)或对照组(n=20)，氯沙坦起始剂量25mg/d，根据血压控制情况增至100mg/d，对照组可增加现有降压药物剂量或添加其他传统降压药物，治疗12周，排除入组前4周内接受ARB或ACEI治疗的患者，评估氯沙坦是否可改善高血压接受透析治疗患者的血压变异性,左室重量指数(g/m2),P0.05,多因素回归分析：左室质量指数与夜间收缩压变异性成显著相关性，p=0.0302,24小时收缩压变异性(%),P0.05,氯沙坦通过改善动态血压变异性逆转左室重构,ARB降低高血压合并透析患者左室质量指数,ARB降低高血压合并透析患者24小时血压变异性,荟萃分析：ARB降低尿蛋白与ACEI相当，且优于CCB,筛选1990-2006年MEDLINE收录的试验以及Cochrane中心注册库的RCT，RCT比较ARB与安慰剂、ACEI、CCB或ARB+ACEI对合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的疗效。共纳入49项试验中的6181例患者，包括72个随访1-4个月的比较组和38个随访5-12个月的比较组,0.57(0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05),RR(95% CI),ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEI,340341638,1489726429,1505706430,337317634,0.66（0.63-0.69）0.62（0.55-0.70）1.08（0.96-1.22）,0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2,随访1-4个月,随访5-12个月,ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEI,RR(95% CI),ARB组(n),对照组(n),利于ARB组,利于对照组,Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008;148:30-48.,ACEI/ARB,其他降压药,RR of ESRD(95%),有利于其他药物,所有试验(13),304 / 11065,525 / 26024,有利于 ACEI/ARB,0.5,1.0,1.5, 500 患者 (9), 500 患者 (3),无糖尿病 (8),仅伴糖尿病 (4),45 / 596,133 / 1415,130 / 6584,160 / 4426,63 / 579,140 / 1142,203 / 15958,305 / 10011,0.87 (0.75-0.99),0.68 (0.48-0.96),0.76 (0.61-0.95),0.80 (0.59-1.08),0.89 (0.74-1.07),荟萃分析：RASI比其它降压药物更有利于肾病预后,系统回顾及荟萃分析,Casas JP,et al. Lancet 2005; 366: 2026-33,RR of ESRD(95%),荟萃分析RASI有效降低糖尿病肾病患者血清肌酐倍增风险,荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者， 比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响,Sarafidis PA,et al.Am J Hypertens 2008; 21:922-929,荟萃分析RASI降低糖尿病肾病患者ESRD风险22%,Sarafidis PA,et al.Am J Hypertens 2008; 21:922-929,荟萃分析：24项随机、安慰剂或活性药物对照研究，包括10598例糖尿病肾病患者， 比较ACEI或ARB与安慰剂或其他药物对糖尿病肾病患者ESRD和血肌酐倍增的影响,荟萃分析：RASI较其他降压药物更有利于CKD患者的CV预后,纳入25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者,Balamuthusamy S, et al. Am Heart J 2008;155:791-805,终点,比较,RR(95%CI),有利于对照,所有CKD患者,CV终点,安慰剂,有利于 ACEI/ARB,0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1,非糖尿病肾病,心梗,心衰,心衰,CV终点,安慰剂,安慰剂,其他降压药物,0.84 (0.78-0.91),0.78 (0.65-0.97),0.74 (0.58-0.95),0.63 (0.47-0.86),0.56 (0.47-0.67),患者类型,糖尿病肾病,心衰,安慰剂,0.78 (0.66-0.92),其他降压药物,RR(95%CI),P值,0.0001,0.03,0.02,0.003,0.001,0.003,目 录,1,CKD伴高血压的流行病学及危害,3,CKD伴高血压患者的优选降压方案,2,CKD伴高血压患者的降压治疗需求及指南推荐,RAS激活促进蛋白尿的发生发展,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,微量白蛋白尿和全身血管内皮病变同步，预示全身血管病变,高血压,Moody WE, et al. Atherosclerosis. 2012 ;223(1):86-94,RAS激活与心肾事件密切相关,降低血压变异性有利于延缓心肾疾病进展,Tamura K,et al.Am J Cardiovasc Dis 2011;1(3):236-243Parati G,et al. Nat. Rev. Cardiol. 2013;10: 143-155,RASI抑制循环和组织RAS发挥降压作用，抑制肾小球高血压可以降低蛋白尿作用改善高血压合并CKD患者血压形态的降压治疗有利于延缓肾脏损害和心血管疾病发展,RASI,RAS抑制剂的杰出代表缬沙坦，高选择性阻断AT1受体，强效抑制RAS,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,对AT1/AT2受体的选择性,平稳降压,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳控制24小时血压,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压,1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.,多中心、双盲、随机、对照研究，纳入 690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。,随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行,治疗12周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显,平稳降压,缬沙坦T/P比值优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro M,et al. Advances in Therapy. 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P.05, P95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,治疗2周的T/P比值,平稳降压,缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压,*P95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,平稳降压,*P0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦,Dzau V. J Hypertens Suppl. 2005;23(1): S9-17.Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.Locatelli F, et al. Curr Med Res Opin 2009;25(12):2933-49.,缬沙坦降低白蛋白尿，全程保护肾脏,缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。,KVT,多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计研究，9306例IGT合并已知的心血管疾病或心血管危险因素的患者，糖尿病终点随访5年。排除过去5年内接受ACEI或ARB降压及降糖治疗患者，所有患者接受生活方式干预,缬沙坦预防微量白蛋白尿的发生,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。,保护肾脏,Viberti et al. Circulation 2002;106:6728,缬沙坦降低高血压合并糖尿病肾病患者微量白蛋白尿,MARVAL研究：多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿（20-200g/min）患者（伴或不伴高血压，平均58岁），随机接受缬沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治疗，随访24周,缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。,保护肾脏,Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216,较大剂量缬沙坦降低高血压合并糖尿病肾病患者大量白蛋白尿,DROP研究：随机、双盲、平行组研究，纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6岁），经安慰剂导入3周后，接受缬沙坦160mg治疗4周，第5-30周患者随机接受缬沙坦160mg、320mg或640mg治疗,缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。,保护肾脏,缬沙坦改善中国高血压合并糖尿病/非糖尿病肾病患者白蛋白尿水平,多中心、前瞻性、开放性观察研究，纳入1180例意向治疗、合并白蛋白尿（尿白蛋白排泄率30mg/24h且1000mg/24h，或尿白蛋白肌酐比男性22mg/g Cr或女性31mg/g Cr且50%,大量白蛋白尿转变为微量白蛋白尿,患者比例（%）,与非糖尿病患者相比，*P0.01，*P1g/d且血清肌酐2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗104周,两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmHg，安慰剂组为100.9mmHg（组间P140mmHg，则加用氨氯地平，治疗1年；研究过程中缬沙坦组和安慰剂组血压控制相当。,P0.01,Suzuki H, et al. Adv Perit Dial. 2003 19 59-66,较基线左室肥厚指数变化(g/m2),(可服用氨氯地平),缬沙坦在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压。,保护心血管,Val-HeFT研究二次分析：缬沙坦降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率,Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.,注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；CKD定义：eGFR60ml/min/1.73m2；Cox模型的变量包括：蛋白尿，CKD，男性，65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，LVEF，生化参数等.*为两组总体CV事件发生率,Val-HeFT研究事后分析：对2916例基线合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析,1009080706050,HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01,缬沙坦（33.8%*）,安慰剂组(38.1%*),月,累计生存率（%）,14%,P=0.01,0 6 12 18 24