磁共振成像造影剂的合成与应用

磁共振成像造影剂的合成与应用 自从 1973年 Lauterbur首次实现磁共振成像 (MRI)以来，这一技术在生物、医学等领域得到迅速发展和广泛应用。 MRI技术的基本原理与脉冲傅利叶变换核磁共振技术相似，不同的是它增设了一个线性剃度磁场，对样品磁核进行“空间编码”，使处于不同空间位置的同种磁核有不同的共振频率，在利用投影重建或傅利叶变换方法就能得到磁核的空间分布图像。这种技术弥补了计算机 X射线断层照相术 (CT扫描术 )的不足 ,对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有效 ,并能对其 进行早期诊断；对人体各循环系统的代谢过程进行监测 ,其成像对比度优于 CT扫描术。 随着 MRI在临床的广泛运用，人们对进一步提高磁共振影像对比度提出了更高的要求。其中运用的最多的就是运用造影剂改变组织的磁共振特征性参数，即缩短驰豫时间。在各类磁共振造影剂中，研究的最多的是多胺多羧酸类钆配合物，如经典的二亚乙基三胺五乙酸（ DTPA）和 1,4,7,10四氮杂环十二烷， N,N,N,N四乙酸（ DOTA）钆配合物。 N N NC O O HC O O HH O O CH O O CC O O H NN NNC O O HC O O HH O O CH O O C DTPA DOTA 将 DTPA和 DOTA为基本骨架进行修饰，可以提高一些方面的性能。如在骨架上引入各类基团，可以增强配合物的稳定性、改变其疏水性能、提高组织或器官选择性。将配合物修饰为电中性，使之渗透压与血浆相近，可以降低毒副作用。将小分子钆配合物结合到大分子上，可以改变它们的生物物理学和药理学的性质，引起很多科学家的重视。 高分子的造影剂在血管中有较长的保留时间，而且比较起小分子造影剂来说能够提高磁共振的驰豫效果。常见的含钆配合物的高分子磁共振造影剂有以下几类 : 1. 配 合物在聚合物侧链的造影剂 ： 高分子链采用经典的化学方法 ,将伯胺用酰化、烷基化、还原胺化等方法进行功能化 ,可以 在侧链上引入配合物 ， 目前主要是用常见的试剂 ， 如 DTPA或者二亚乙基三胺五乙酸酐 (DTPAA)来功能化高分子 。 将这些配体的羧基基团与大分子侧链上的活性的伯胺反应 ， 通过形成酰胺键的形式将配合物结合到大分子的侧链 ， 连接的配体与 DTPA自身比较有些改变 ： 一个乙酸变成了酰胺 ,但是还是八配位的 .由于取代一个酰胺 ， 将影响配合物的驰豫性能。 ( C H 2 ) 3N H 2ON H N H( C H 2 ) 3 ( C H 2 ) 3N H 2 N H 2OOO -+ H 3 C l ig a n d + H 3 C -OO O( C H 2 ) 3( C H 2 ) 3N HN HO( C H 2 ) 3N H RN H R N H RWeissleder等用聚赖氨酸 (PLL)骨架侧链上的胺基与 DTPA等 配体反应得到大分子钆配合物 .由于分子链上连接了大量的钆配合物 ,并显示出了很高的驰豫效率1,2. 2. 主链含配合物的线性聚合物造影剂 Kellar等通过 ,二胺基的不同分子量的聚 PEG与配体反应制备了一系列线性聚合物 3。这些物质与前面讨论的连接在聚合物侧链的复合物不同，它们的配合物直接连接在聚合物的主链中，他们还制备了一系列不同分子量，通过酰胺 ON H2C H2C H2( O C H2C H2) n N H2+ONC O O HNNOOOONNNC O O HOOC O O H OOH O O CN H C H2C H2( O C H2C H2) nN H m连接的线型或星型的 DTPA与 PEG,二胺或多胺的共聚物 ,用于血池造影剂 .下图举出了含有 PEG单元的聚合物的合成途径和结构 .通过变温 EPR,变温 ,变压强 ,多维场 17O NMR,和变温 NMRD等方法研究了线形 DTPA-二酰胺 -聚乙二醇共聚物 . 卓仁禧等最近研究了一系列的这类造影剂，他们以一系列氨基酸和 DTPAA进行共聚，得到的低聚物相比于小分子钆配合物造影剂有更高和更长的信号增强效果。而且由于它使用氨基酸进行共聚，具有比较小的毒性的特点。另外由于体内的器官和生物分子有较强的作用力，所以这种含氨基酸的低聚物造影剂能够有较强的靶向作用。 4 3. 合成树状高分子造影剂 树状分子一般指从活性的 “核 ”分子开始进行链增长，具有三维结构的低聚物，由于具有很高的支化度，大量 的端基，相对刚性的，近乎单分散的结构引起了化学家的广泛兴趣。利用树状大分子的端基，如聚酰胺基胺 (PAMAM)末端的胺基与配体反应，可将配合物连接到树状大分子上，合成了树状高分子磁共振造影剂。 NN H 2H 2 NH 2 NNNNNNHZNHZNNNNHZHZHZHZ Bryant等用较大的 PAMAM(9层 )连接 DOTA，制备了配合 Gd( )的树状高分子配合物，这是目前的单个分子含 Gd原子最多的报道。 5Margerm等将 1,4,7,10四氮杂环十二烷， 1,4,7-三乙酸， 10单酰胺 (DO3A-MA)连接到 PAMAM上，并研究了连接 PEG改性配合物药理性能的影响。 6 4. 生物大 分子造影剂 将 DTPAA与人或牛的血清白蛋白 (HAS,BAS)在缓冲溶液中反应，可以将 DTPA配体连接在 BSA/HAS上，所形成的 Gd-DTPA-BSA/HAS配合物，可用于血池造影剂，配合物驰豫效率比 DTPA-Gd明显提高。将 DTPA-Gd结合到糖蛋白上，也可以提高其驰豫效率。 葡萄聚糖在临床上可用作血浆体积扩张试剂，它可以通过改性连接上配合物 .Corot等将葡萄糖与氯乙酸通过烷基化反应，接枝上乙酸，再连接乙儿胺，接着联结上 DOTA，合成了葡萄聚糖的改性配合物 CMD-A2-Gd-DOTA。 7 OOO HH OH OOOH OH OOOO HH OH OON HNHH O O CH O O CC O O HNNNNOn5.两亲聚合物造影剂 Torchilin等用亲脂性的磷酸质体与亲水性的链段连接，制备了联结 Gd-DTPA配合物的两亲聚合物配合物。将侧链用苄脂基保护的端基为一个 NH2的 PLL与带有羧基的 N戊二醛磷脂酰乙醇胺（ NGPE）反应，经过解脱去苄酯，联结上 DTPA，最后可以得到具有两亲结构的聚合物配合物 DTPA-PLL-NGPE。 用 PEG改性的磷酯酰乙醇胺（ PE）两亲聚合物，参照上述方法，也可以合成类似结构的聚合物配合物。 本方向是主要研究高分子磁共振成像造影剂合成与应用，合成方面主要是要研制出高驰豫效 能的造影剂，可以考虑用 DTPA及 DOTA的一类衍生物通过功能化连接在高分子链上，一个方法可以用 DTPA和二乙烯三胺反应得到小分子配体DTPA-dien，然后将小分子配体键合在高分子链上，如苯乙烯和马来酸酐的共聚物，合成大分子的配合物，最后与 Gd离子配合，生成大分子的磁共振造影剂，这只是一个初步想法，关键是要使得到的配合物有较高的驰豫效能，并有较大的配合常数，使得造影剂在体内不能释放出太多的 Gd自由离子。可以考虑将这种造影剂运用于医用人体内的给药管的磁共振显像 .即将造影剂涂抹于给药管的外部 ,以提高给药管临近区 域的水质子磁共振信号强度 ,提高影像的对比度 .另外 ,可以考虑将 DTPA或 DOTA的衍生物和别的单体聚合 ,生成造影剂 ,可望提高造影剂的靶向作用，从而提高造影剂对病变部位造影的效能。树状高分子造影剂的单分子含Gd量很高，可以大大的提高驰豫效能，运用方面有待进一步考察。 以上就是我对近几年来高分子造影剂合成和运用考察后做出的总结和展望 ,但是 ,还不是很完善 ,还需要进一步跟进现今研究的前沿。 参考文献 : 1Bogdanov,A.A.J.;Weissleder,R.;Frank,H.W.;Bogdanova,A.V.;Nossif,N.;Schaffer,B.K.;Tasai,E.;Brady,T.J.Radiology 1993,187,701-6; 2Bogdanov,A.A.J.;Weissleder,R.;Frank,H.W.;Brady,T.J.Adv.Drug Delivery Rev.1995,16,335-48; 3Kellar,K.E.;Hentichs,P.M.;Hollister,R.;Koening,S.H.;Eck,J.Wei,D.Magn.Reson.Med.1997,38,712-716; 4YU,Kai-Chao;WANG,Xin-Bing;YE,Chao-Hui;LI,Li-Yun;LIU,Mai-Li;ZHUO,Ren-Xi Chin. J. Chem.2001,19,788-793; 5Bryant,L.H.,Jr.;Brechbiel,M.W.;Wu,C.;Bulte,J.W.M.;Herynek,V.;Frank,J.A.Proceedings of the 6th international Society of Megnetic Resonance in Medicine Conference,Sydney,Australia,1998; 6Margerum,L.D.;Campion,B.K