重症感染及抗生素使用相关进展.doc

10月11日重症感染及抗生素使用相关进展把我的最爱写成书，以书会友。欢迎访问 重症感染及抗生素使用相关进展2006年7月15日北京第三届重症感染高峰论坛消息速递第三届重症感染高峰论坛于2006年7月15日在北京召开。此次论坛采用了远程电视会议的形式,同时设立了郑州、重庆、武汉、温州和济南5个分会场。在大会主席中华医学会会长钟南山教授的主持下,美国Niederman教授、西班牙Maertens教授以及刘又宁、倪语星、周新和黄晓军等我国知名专家在会上分别做了精彩演讲。来自全国的二百多位临床专家和学者共同探讨了临床抗感染治疗的热点问题,交流了临床经验。临床抗感染面临耐药问题目前我国抗感染治疗中经常遇到的耐药问题主要包括:对内酰胺和对大环内酯类耐药的肺炎链球菌不断出现; 肠杆菌科细菌的耐药,包括超广谱内酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶导致的耐药,以及氟喹诺酮类药物耐药;非发酵菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌的多重耐药。1994年至2004年的中国院内细菌分布及耐药监测研究(NPRS) 结果显示,产酶仍然是革兰阴性(G-)细菌的主要耐药问题,细菌产酶率不断升高,大肠埃希菌ESBL产生率为53.0%,肺炎克雷伯菌为43.9%。许多发达国家也同样出现了耐药问题。细菌为何耐药?可能有以下4种机制: 孔道蛋白改变或突变引起细菌外膜通透性下降;抗生素受到细菌内各种降解酶的影响而失活;抗生素靶部位和结合部位改变;外排泵系统被激活,进入细菌内的抗生素被泵出。这4种机制在G-细菌耐药中均起一定作用。多重耐药致病菌为何增加病死率?两种因素与耐药菌株感染密切相关:既往机械通气时间7天和既往使用过抗生素。感染耐药菌会增加最初经验性治疗错误的几率,使病死率增高。最易导致治疗错误的3种细菌分别为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和不动杆菌。如果医生能够及时发现这些耐药菌,并采用恰当的经验性抗生素治疗覆盖它们,就可改善病人预后。细菌耐药问题越来越严重,遏制其快速发展需要通过规范抗生素使用以及采取新的抗生素干预策略来实现。要提高重症感染救治的成功率,降阶梯治疗策略是必要和有效的。重症感染需及时降阶梯治疗重症感染(包括HAP、重症社区获得性感染和脓毒血症等)要尽快选择广谱抗生素进行早期经验性治疗,为了避免抗生素过度应用导致细菌耐药,需要根据细菌培养结果和感染控制情况及时进入降阶梯治疗,只有这样才能降低病死率并减少耐药的产生。何谓降阶梯治疗?降阶梯治疗定义为与最初经验性治疗相比,使用抗生素的数目减少(由联合治疗改为单药治疗)或抗菌谱变窄或两种情况同时存在。降阶梯治疗有何益处?Ibrahim等对采用和未采用降阶梯治疗的呼吸机相关肺炎(VAP)病人进行了比较,经验性治疗使用亚胺培南+万古霉素+环丙沙星。采用降阶梯治疗后,经验性治疗的正确率从50%升至90%(P0.05),疗程从15天减至9天,而且继发VAP发生率也明显降低。2005年Chest杂志发表了一项研究,严重ICU HAP病人根据指南使用包括亚胺培南在内的抗生素联合治疗,5天内根据培养结果进入降阶梯治疗。100%的病人应用了亚胺培南,降阶梯治疗使经验性治疗的正确率从50%增至80%,病死率从30%降至10%以下。但亚胺培南耐药率并未明显增加。Niederman教授的研究显示,在早期经验性抗生素治疗使用碳青霉烯类的病人中,可成功接受降阶梯治疗者比例最高(36.3%),需要升阶梯治疗者比例最低。如果经验性治疗使用了正确的抗生素(如碳青霉烯类),不仅可以成功进行降阶梯治疗,病死率也降低(图1)。如何从联合治疗变成单药治疗?铜绿假单胞菌感染的VAP通常用氨基糖苷类加内酰胺联合治疗,新指南要求,如果分离出铜绿假单胞菌,则联合治疗5天内可改为内酰胺单药治疗。如为其他G-菌,可立即改为单药治疗,有效药物包括亚胺培南、美罗培南和环丙沙星等。培养阴性、临床情况好是否可停药?Kollef等对101例疑似但培养阴性的VAP病人经验性治疗3天后全部停药,仅6例出现了继发性VAP。表明培养阴性和临床情况好尤其是肺部感染评分(CPIS)不高可能是停用抗生素的指征。通过监测CPIS中的氧合指数即可区分哪些病人治疗有效,使用恰当的经验性抗生素治疗者在第3天时该指数明显改善。是否可以早期停用抗生素?Micek等对经验性抗生素治疗正确、临床无感染或感染明显改善的病人早期停用抗生素。早期停药者的病死率、住院时间和继发感染发生率与未停药者相比均无明显差异。因此,早期停药不影响病人预后。碳青霉烯类药物治疗耐药菌感染有优势1. 敏感性高 类碳青霉烯类药物亚胺培南对所有G-细菌一直保持很高的敏感性和稳定性。NPRS结果显示,亚胺培南对ESBL稳定,对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌保持高敏感性。研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证。亚胺培南对AmpC酶也很稳定,对肠杆菌属等产AmpC酶的细菌保持高度敏感。2. 无交叉耐药 研究发现,既往曾使用亚胺培南和三代头孢菌素治疗,不会导致细菌对其他抗生素交叉耐药,但喹诺酮类药物不仅会导致细菌对自身耐药,还会导致对环丙沙星和美罗培南交叉耐药。3. 亚胺培南优于美罗培南 同样是类碳青霉烯类药物,亚胺培南和美罗培南在药代动力学、药效动力学和耐药方面也存在一些差异。例如,与亚胺培南相比,美罗培南更易受到耐药机制中外排泵的影响,使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎,因为喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南耐药。美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药。但亚胺培南则不受外排泵影响(图2)。许多临床资料也表明,美罗培南耐药情况在不断增加。2005年对我国北京、天津及辽宁等9个城市10家医院的统计数据显示,在部分医院铜绿假单胞菌对美罗培南的敏感性显著低于亚胺培南。2002至2004年深圳人民医院的细菌耐药研究显示,对亚胺培南敏感但对美罗培南耐药的菌株,对其他药物如他唑巴坦和头孢他啶等耐药率较高,对亚胺培南耐药但对美罗培南敏感的菌株对这些药物的耐药率明显低于前者。另一项研究中,6株耐药分离的鲍曼不动杆菌用不同浓度亚胺培南和美罗培南诱导耐药,美罗培南诱导出16株耐药菌株,这些菌株对亚胺培南仍保持较高敏感性,亚胺培南诱导出2株,而且对亚胺培南仍敏感。上述研究均表明,美罗培南比亚胺培南更容易选择耐药,也提示两者的耐药机制可能不同,但是否与外排泵有关还需进一步研究证实。总结重症感染病人的抗生素治疗策略为: 取呼吸道标本培养,同时了解当地耐药情况。 明确恰当经验性抗生素治疗的重要性,必要时可考虑联合应用抗生素。 在第3天时根据培养结果和临床疗效评估病人的反应,如明显改善且培养阳性,可根据致病菌采用敏感抗生素进行降阶梯治疗。培养阴性者甚至可以停药。 早期积极地进行经验性抗生素治疗是降低病死率和耐药的有效方法。 碳青霉烯类药物尤其是亚胺培南对耐药菌保持高度敏感且无交叉耐药。经验性抗真菌治疗策略近年来,侵袭性真菌感染(IFI)的发病率明显上升。如果不能及时治疗,会影响病人预后。造成目前IFI病死率居高不下的主要原因有:现有真菌培养敏感性低,辅助检查缺乏特异性,造成诊断困难;现有抗真菌药物毒性大或价格昂贵,为了避免毒性反应或减少花费,往往使用剂量偏低;继发耐药现象。因此,在各种抗真菌治疗策略中,许多临床医生开始考虑经验性抗真菌治疗,目的是治疗高度可疑的IFI感染,而不再是预防。对IFI高危病人进行经验性治疗的证据来自1982年发表在新英格兰医学杂志中的一项研究。经验性治疗人群包括持续性粒细胞缺乏,经47天广谱抗生素治疗发热无明显缓解或轻微缓解后又复发者,还包括器官移植、恶性肿瘤和造血干细胞移植等病人。经验性抗真菌药物需要满足以下条件:有很好的体内外抗真菌活性;与常用的预防真菌感染药物无交叉耐药性;安全性好,毒性小,允许长期用药;与同时使用的其他药物无明显相互作用;药代动力学可预测。卡泊芬净是经验性抗真菌治疗理想药物之一1. 敏感性高 体外活性显示,卡泊芬净对各种念珠菌和曲霉菌都很敏感。在临床体内抗真菌作用研究中,Maertens教授证实,对于其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌感染病人,卡泊芬净的有效率达45%,如病人坚持用药7天以上,有效率高达56%,与两性霉素B(AmB)和伏立康唑的疗效基本相似。该研究结果也得到了其他国家研究的证实。2. 无交叉耐药性 在46株对氟康唑耐药的光滑念珠菌中,有相当一部分也对伏立康唑等唑类耐药,表明唑类药物间存在交叉耐药。但卡泊芬净对光滑念珠菌等耐药念珠菌仍保持较高敏感性(77%100%)。卡泊芬净之所以可以作为经验性抗真菌治疗药物是因为它与唑类间无明显交叉耐药。3. 毒副作用小 经验性治疗意味着要治疗相当长时间,故在强调疗效时也要关注安全性。卡泊芬净的毒副作用明显低于AmB,其药物相关肾毒性为8%,AmB为25%,停药率为3%,AmB为23%。研究证实,在各种经验性治疗药物中,卡泊芬净的各种毒副作用和停药率最低。4. 卡泊芬净广谱覆盖侵袭性念珠菌和曲霉菌 侵袭性念珠菌病病人接受卡泊芬净或AmB治疗的有效率分别为73%和62%,两组无统计学差异。但对于抗真菌药物治疗5天以上者,卡泊芬净的有效率为81%,明显高于AmB(65%)。在评估卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉菌病(IA)的疗效和安全性研究中,粒细胞减少病人接受卡泊芬净治疗后31%获得完全缓解或部分缓解,对其他抗真菌药物治疗无效者的有效率为40%,对不能耐受其他抗真菌药物者为80%。药物相关不良事件发生率为8%。该研究支持卡泊芬净单药治疗IA,尤其对于常规抗真菌治疗疗效不佳者。抗菌药物的相互作用 抗菌药物因使用范围广而易与其它药物发生相互作用，导致显著的临床不良反应发生。本文主要讨论易与这类药物发生相互作用的药物及其机制。 1、 大环内酯类药物 本类药物主要有红霉素，克拉霉素和阿奇霉素等。据报道，含14元内酯环的老药比新开发的含16元内酯环的新药更易发生相互作用。 最常见的是大环内酯类药物对细胞色素P450酶系（CYP）的作用。由于克拉霉素和红霉素均可由CYP3A氧化，还可能通过非活性的酶及其代谢产物的形成而使酶受抑，导致由该酶参与的药物代谢减缓。这类药物可能干扰肠道菌群，进而影响局部药物代谢，发生药物间的相互作用。 可与大环内酯类药物发生相互作用的药物有：抗心律失常药物，环孢素，抗凝剂，麦角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡马西平，特非那定，抗精神病药物，茶碱和西沙必利。 2、 抗真菌药物 本类药物中全身性用药的主要有，三唑类（氟康唑和伊曲康唑），咪唑类（酮康唑和咪康唑）和灰黄霉素。此外，咪康唑口服凝胶因全身吸收也有药物相互作用的报道。 本类药物主要由CYP3A代谢，并且可能是CYP3A的抑制剂。因此，由CYP3A代谢的药物与本类药物合用时，前者药物浓度可增加。 氟康唑80%以原形药物从尿中排出，虽然作为CYP3A抑制剂的可能性较小，但却是一种CYP2C的抑制剂。灰黄霉素为酶诱导剂，可增加某些同服药物如华法林和口服避孕药的代谢，并降低后者的作用。 可与三唑类和咪唑类药物发生相互作用的药物有：阿司咪唑，利福平，抗凝剂，利福布汀，西沙必利，磺酰脲类，环孢素，他克莫司，苯妥英和特非那定。 3、四环素类药物 本类药物为广谱抗菌药物，目前因耐药性增加而应用减少，但仍可用于某些特殊病例如衣原体感染的治疗。常用的有：地美环素，多西环素，赖甲环素，米诺环素，土霉素和四环素。 本类药物典型的相互作用机制为其可与金属阳离子形成吸收性弱的螯合物。使用含铝、铋、钙或镁的抗酸剂可显著降低本类药物的吸收及疗效。抗酸剂还可能通过改变胃内PH值而减少本品的吸收，如碳酸氢钠、铁剂、乳剂和奶制品也可与本类药物形成化事物。与本类其它药物相比，多西环素与米诺环素相互作用的发生率较低。 本类药物可致凝血酶不足而出血，因此，很少与口服抗凝剂合用。本类药物与维A酸类retinoids药物合用时，可增加良性颅内高压的发生几率。 4、 喹诺酮类药物 本类药物主要有：西诺沙星，环丙沙星，格帕沙星，左氧氟沙星，萘啶酸，诺氟沙星和氧氟沙星。最近10年来临床应用很广，可用于呼吸系统，泌尿系统、胃肠道和性传染疾病。 本类药物主要由于可影响药物的吸收和肝脏酶系的作用而引起药物间相互作用。 多价阳离子如镁、铝、铁及硫糖铝和其它药物均可降低本类药物的口服生物利用度，降低程度与所服用的阳离子药物的剂量及用药时间等有关，主要是由于在胃肠道中形成不溶性药物-阳离子的化合物而引起。 本类药物中部分可降低同服药物如茶碱和咖啡因的肝脏代谢，系由CYPA2酶抑制引起，但各种药物的抑制程度不同，如环丙沙星比诺氟沙星对茶碱的抑制作用更强，而氧氟沙星和左氧氟沙星的作用最弱，这是由于各种药物间的结构差异所致。 可与本类药物发生相互作用的药物主要有抗凝剂，非甾体类抗炎药NSAIDS，抗酸剂，硫糖铝，环孢素，茶碱和铁。 5、 利福平类药物 利福平是P450酶系（特别是CYP3A）的诱导剂，则此可引发多种药物间的相互作用。经这种酶代谢的药物与本类药物合用时，可使前者的血药浓度降低，疗效减弱。 可与本类药物发生相互作用的药物主要有：抗心律失常药物，环孢素，抗凝剂，雌激素，抗真菌药物，苯妥英，抗病毒药物，孕激素，钙拮抗剂，磺酰脲类药物，皮质激素和他克莫司。 6、 青霉素类和头孢菌素类药物 这两类药物虽然使用较广但发生的相互作用较弱。 部分青霉素类药物可增加华法和其它口服抗凝药物的抗凝作用，可能是因青霉素对凝血系统的作用所致，而某些青