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糖皮质激素类药物基础知识,contents,避免糖皮质激素不良反应的原则,适用范围、不良反应,1,2,3,4,5,药物分类、构效关系,糖皮质激素的定义、应用历史,生理作用、药理作用,糖皮质激素的定义,定义：由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素。,特征：具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表 是皮质醇（氢化可的松）。,正常人每天皮质醇的分泌量约20mg，由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，具有24小时的生物节律。凌晨血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高。,肾上腺皮质,如果外源性的激素破坏了半夜的生理 性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值,糖皮质激素的临床应用历史,1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用 1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs） 1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone（可的松） 1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addisons diseascin in Mayo Clinic。（阿狄森病 ：原发性肾上腺皮质功能减退症 ） 1950年，Kendall获生理学和医学诺贝尔奖 1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎 1956年，合成糖皮质激素7000种之多,天然合成（内源性）：可的松、氢化可的松 人工合成（外源性）：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、 地塞米松、倍他米松,生理剂量,糖代谢,水盐代谢,蛋白质代谢,脂肪代谢,糖皮质激素的生理作用,刺激糖异生，减少葡萄糖的利用,促进蛋白质分解，抑制其合成,肌肉萎缩、骨质疏松、 影响儿童生长发育,促进脂肪分解，增加游离脂肪酸入血,向心性肥胖 满月脸,保钠排钾，起较弱的盐皮质类固醇的作用,水钠潴留，钾离子丢失,超生理剂量,类固醇性糖尿病,糖皮质激素的药理作用,前期：改善消除红、肿、热、痛 后期：减轻组织粘连，抑制瘢痕形成 全程：抑制炎症因子产生退热,在稳定细胞膜和溶酶体基膜基础上阻止内毒素进入细胞减少炎症因子及内源性致热源释放，从而缓解毒血症状,稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放增加心肌收缩力，扩张痉挛收缩的血管,抗炎,小剂量：抑制细胞免疫 大剂量：抑制B细胞转换，减少抗体生成，抑制体液免疫,抗毒,抗休克,免疫抑制,糖皮质激素的适用范围,内分泌系统疾病：原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮 质增生症的替代治疗；肾上腺危象、垂体危象等紧急情况 的抢救；重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病等。,风湿性疾病和自身免疫病：如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、 多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症等。,呼吸系统疾病: 主要用于支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、 结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等。,血液系统疾病：一是治疗自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小 板减少性紫癜等。二是用于淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白 血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。,严重感染或炎性反应：严重细菌性疾病如中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊 髓膜炎、重症肺炎；严重病毒性疾病如急性重型肝炎等。,糖皮质激素的适用范围,重症患者（休克）：各种原因所致的休克；急性肺损伤，急性脑水肿等。,异体器官移植：用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗；异基因造血 干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗。,过敏性疾病：如严重的荨麻疹等。,神经系统损伤或病变：如急性视神经病变（视神经炎、缺血性视神经病变）、 急性脊髓损伤，急性脑损伤等。,慢性运动系统损伤：如肌腱末端病、腱鞘炎等。,肾脏系统疾病：原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等。,1.肾上腺萎缩 2.下丘脑-垂体- 肾上腺轴正常反馈受抑制 3.糖代谢絮乱类固醇性糖尿病 4.脂代谢絮乱医源性库欣综合征、高脂血症 5.骨代谢絮乱骨质疏松、股骨头坏死、生长停滞 6.肌肉系统肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 7.免疫系统广泛抑制、激活潜在病毒（带状疱疹) 8.心血管系统高血压、血栓形成 9.消化系统 溃疡病、消化道出血、胰腺炎 10.中枢神经系统 行为、认知、情绪改变 11.泌尿系统 排钾、保钠 12.皮肤 痤疮、毛细血管扩张、多毛、伤口愈合 13.眼 青光眼、白内障 14.呼吸系统吸入制剂，声音嘶哑、咽部不适和念珠菌定植、感染,糖皮质激素的不良反应,糖皮质激素类药物的分类,二、按给药途径分类： 口服、注射、局部外用、吸入,一、按作用时间分类：,糖皮质激素类药物 临床应用指导原则,泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,短效糖皮质激素的构效关系,可的松 氢化可的松,11,11,孕甾烷母核，4-稀-3,20-二酮,17,A,-不饱和酮； 不稳定； 避光储存。,3,4,可的松与氢化可的松的关联与差异,1、可的松与氢化可的松均是内源性糖皮质激素 可的松没有生理活性，也是氢化可的松无活性的代谢产物。 氢化可的松具有生理活性。 氢化可的松与可的松在肝脏代谢中互相转换。 2、药代动力学 吸收异常 生物利用度氢化可的松达96%，远远高于可的松。因此，同等疗效，氢化可的松剂量应小于可的松。 代谢异常 肝功能障碍者，可的松不能代谢成为有效的活性产物氢化可的松。所以，肝功能障碍者需要时应直接用氢化可的松。 急性或应急状态时 应使用无需代谢的氢化可的松，直接发挥作用。 3、药效学 生理性替代：与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性。 药理性抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用。,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加 糖皮质活性5 盐皮质活性0.5,中效糖皮质激素的构效关系,1,1,2,2,11,11,泼尼松和泼尼松龙,化学结构改变影响药理作用和药代动力学的改变 泼尼松（强的松） C1=C2不饱和双键环A几何形态改变 泼尼松龙（强的松龙） 这是抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础 药理作用改变 与糖皮质激素受体亲和作用增强所以抗炎作用增强，生物半衰期延长。 盐皮质激素作用没有增强、略有下降，呈现水钠潴留。 药代动力学改变 由于与蛋白结合降低，游离增加，使抗炎作用增强。 代谢降低、血浆半衰期延长，所以作用时间延长。,泼尼松与泼尼松龙的关联与差异： a.泼尼松没有生理活性，也是泼尼松龙无活性的代谢产物 b.泼尼松龙具有生理活性 c.泼尼松龙与泼尼松在肝脏代谢中相互转换 药代动力学 肝功能障碍患者应直接使用泼尼松龙 药效学 泼尼松与泼尼松龙作用完全相同，可等剂量交换使用,泼尼松与泼尼松龙的关联与差异,甲泼尼龙（甲强龙）,药理作用改变 化学结构改变：C1，C2位不饱和双键环A+C6甲基取代导致： 与糖皮质激素受体亲和力上升所以抗炎作用增强，组织分布半衰期延长。 盐皮质激素作用更大幅度下降所以水钠潴留下降。 药代动力学特征改变 组织穿透性更好，生物半衰期延长作用时间延长。 分布体积更大，抗炎作用增强。 代谢降低，蛋白结合降低，游离增加。,糖皮质激素活性4 盐皮质激素活性 0.8,C1=C2双键结构,亲脂性增加 糖皮质活性 20 盐皮质活性 0,糖皮质活性 盐皮质活性,长效糖皮质激素构效关系,C16差向异构体,地塞米松,化学结构改变：C1C2位不饱和双键环A+C9位氟代基团+C16位甲基取代。 药理作用的改变 脂溶性增加 与糖皮质激素受体亲和力增加，抗炎作用，组织分布半衰期 盐皮质激素作用明显下降水钠潴留 药代动力学特征改变 组织穿透性增强，半衰期延长作用时间延长 分布体积变大，抗炎作用 代谢降低，蛋白结合降低，游离增加,糖皮质激素糖盐代谢作用,剂量换算,糖皮质激素血浆和生物半衰期,对HPA轴抑制越来越严重,我院的糖皮质激素类药物,甲泼尼龙片4mg*24片/盒 醋酸泼尼松片5mg*100片/瓶 醋酸地塞米松片0.75mg*100片/瓶,注射给药,口服给药,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg/支、0.5g/支 醋酸泼尼松龙注射液0.125g：5ml/支 注射用氢化可的松琥珀酸钠50mg/支 氢化可的松注射液100mg：20ml/支 氢化泼尼松注射液10mg/支 醋酸曲安奈德注射液50mg/支 地塞米松磷酸钠注射液5mg/支 地塞米松棕榈酸酯注射液4mg/支 复方倍他米松注射液1ml,避免糖皮质激素不良反应的原则,1、严格掌握适应症和禁忌症 2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊 3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量 4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物 5、能隔日用的，不要每日用 6、一旦发生副作用，及时减、撤药 7、辅助措施：注意补钾、补钙或应用双膦酸盐 抗酸药或质子泵抑制剂应用 戒烟、酒，合理饮食,8、注意撤药综合症 递减、