课件：胃MALT淋巴瘤的临床特征临床表现-.ppt

胃MALT淋巴瘤诊治新进展,易智慧 四川大学华西医院消化内科,2,基本概念的介绍 临床表现 诊断新进展：阶梯式流程 治疗新观念：根除HP的加盟 病因探讨 可能的发病机制 研究方向及意义,3,个案报道,男性患者，36岁，酒店经理。因“反复恶心不适10+年，上腹痛4+月”于00-11-6 在本院求治。长期饮酒、抽烟、生活不规律。查体无异常发现。 血常规、胸片、腹部B超：未见异常。 胃肠钡餐：胃窦部及十二指肠肠壁多发 结节及息肉状充盈缺损，边界完整，多考虑恶性淋巴瘤。,治疗前：胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生，以胃窦为主，似仅累及粘膜层，HP(+) 。考虑：RLH/ML?,5,病理：胃窦3份组织均粘膜中-重度慢性发炎，活动期（+），胃角粘膜中度慢性发炎，活动期，伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤。HP（+）。 PCR检测IgH基因重排：单克隆性 予洛赛克、德诺、阿莫西林及甲硝唑治疗2周 。停药4周后复查。,治疗后1月复查 ：CSG， HP（-）,7,胃镜：食道下段粘膜点、条、片状充血水肿，散在糜烂，无融合，胃体大弯皱襞粗大。胃窦粘膜红白相间，红疹样变，十二指肠球部无异常。 病理：胃窦体粘膜轻-中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-） PCR检测IgH基因重排：多克隆性。,治疗后5.5月复查：体大弯皱襞肥厚，窦红白相间；HP（+）,9,胃镜：胃体大弯皱襞肥厚，胃窦红白相间；HP（+）。 病理：胃体粘膜轻-中度慢性发炎伴 淋巴滤泡形成，未见肿瘤，HP（-）。 PCR检测IgH基因重排：单克隆性。 随访近26个月未发生淋巴瘤。,诊 断 反应性的淋巴增殖 ？ 胃淋巴瘤？ 手 术 yes or no ?,问 题,11,原发性 继发性 传统观念 5% 95% 目前观念 90% 10% 95% NHL 90% B-细胞来源 MALT淋巴瘤为主要类型,胃淋巴瘤,12,MALT淋巴瘤,MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) 粘膜相关淋巴样组织 1983 Peter Isaacson 提出,13,基础病变：慢性胃炎、胃溃疡等 “惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好 组织学特征: 中心细胞样(CCL)细胞，淋巴上皮损害(LEL)，浆细胞样分化 ，滤泡殖民化(FC) 返家/归巢（homing back）现象,14,假性淋巴瘤：pseudo-lymphoma 反应性的淋巴增殖 (RLH) 中间病变 胃低恶性MALT淋巴瘤,15,胃MALT淋巴瘤,主要的原发性胃恶性淋巴瘤类型 最常见的结外型非何杰金淋巴瘤(40%) 临床罕见病，仅占胃恶性肿瘤1%-5%,16,胃MALT淋巴瘤的分类,1988年Isaacson等“胃肠淋巴瘤的分类法” 1994年国际淋巴瘤研究会 “修订的欧美淋巴瘤之分类（REAL）” 2000年世界卫生组织（WHO）新的恶性淋巴瘤分类,17,重视对胃MALT淋巴瘤的研究,18,国外：年发病率5.97.1/105 国内：92年前仅个案报告，近10年逾560例,流行病学：发病率有增多之势,19,与H.Pylori感染关系密切,70%早期病例根除H.Pylori后 肿瘤可逆性转变甚至完全消失。 开创抗菌治疗早期肿瘤新纪元。,Evaluation Surgery Patient survival 30d 6m 1y 5y,100 PGL,65 Curative resection,5 unresectable,10 Noncurative resection,80 Operable,20 Inopera,60,57,54,50,9,6,4,2,4,3,1,2,14,1,7,Total,80,54,67,Evaluation Surgery Patient survival 30d 6m 1y 5y,100 GC,25 Curative resection,25 unresectable,20 Noncurative resection,70 Operable,30 Inopera,23,20,17,7,16,11,6,0,22,6,0,1,15,1,2,Total,52,8,26,22,胃MALT淋巴瘤的临床特征,临床表现：起病隐匿，症状非特异性， 晚期与胃癌鉴别困难。 发病年龄：较胃癌平均小10岁。 国外55 岁，国内48.2岁 男女比：1 1.5：1，女性不少见。,23,X线钡餐：粘膜皱裂粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见。 内镜检查 ：以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。 内镜超声（EUS）：对胃壁各层浸润深度和胃周淋巴结受累的敏感性、准确性优于CT。,大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低 极易误诊胃癌（57.1%,62.5%）,组织病理学诊断是金标准,25,胃活检诊断困难,容易发生漏取、误取 常规活检组织小、难以观察粘膜全层； 挤压变形的干扰 病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性 组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠 活检诊断率只在60%-90%之间。低恶性MALT淋巴瘤平均活检3.3次，高恶性1.4次,Isaacson 的GLH组织学分级标准 分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点 0级 正常粘膜 无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP） 内散在的浆细胞。 级 慢性活动性胃炎（CAG） 无LF及淋巴上皮病损（LEL）； LP内小淋巴细胞聚集。 级 滤泡性胃炎（CAG伴LF） 有明显的LF，LP内大量浆细胞， 无LEL。 级 可疑浸润，可能是反应性 LF周围小淋巴细胞弥漫浸润， 偶尔侵入腺管。 级 可疑浸润，可能是淋巴瘤 LF周围中心细胞样（CCL）细胞 弥漫浸润，少量LEL。 级 低恶性MALT淋巴瘤 LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL 。,27,病理所见 GML RLH 淋巴滤泡 + 中心细胞样细胞 + 淋巴上皮损害 + 浆细胞 + + 核内包涵体 + 免疫组化染色 单克隆Ig 多克隆Ig,注意与反应性淋巴增殖（RLH）区别,其它辅助检测方法,29,免疫组化 明确细胞来源及轻链限制性 无材料限制 蛋白水平证明增殖的单克隆性，有助于 良恶性的鉴别 阳性率20%50%：肿瘤分化过低，组织 固定不良,30,mRNA水平证明单克隆性，有助于良恶性的鉴别 组织形态与轻链mRNA定量相结合，直观可靠 轻链限制细胞主要为浆细胞 ，提高炎症背景较重病例的正确诊断率 阳性率75%以上 ：CCL及小淋巴细胞的mRNA，RNAase的降解破坏,原位杂交（ISH）检测轻链限制性,31,DNA水平确定单克隆性，甚可检出亚临床、亚病理的恶性克隆 术前确诊、术后随访及疗效观察 阳性率85%-100%，但HP相关性胃炎为4%-50% 结果分析须慎重，结合临床、加强随访,PCR检测Ig基因重排,32,t(11;18)(q21;q21) 是MALT淋巴瘤的特征易位 11号染色体的API2基因与18号染色体的MLT基因融合，表达一嵌合转录体 50%早期MALT淋巴瘤查到API2-MLT融合 肿瘤由HP依赖至不依赖的标记 早期诊断和治疗后随访观察的重要佐证,RT-PCR检测染色体易位,33,中老年，女性，长期消化不良，贫血重， 既往胃炎，溃疡， 胃镜下粘膜皱襞增厚、粗大、结节状， 胃活检组织学有大量的淋巴滤泡 病理检查报告有提示 ( “建议再取，建议免疫组化”),报 警 信 号,胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程,应重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR） 资深病理医师阅片，共同磋商 IHC / FCM ( CD20 , CD3 ,CD8 , , ) ISH ( , ) PCR ( IgH 基因重排) RT-PCR t(11;18)(q21;q21),排除继发性淋巴瘤,36,无浅表淋巴结肿大 无肝脾肿大 周围血白细胞分类正常 胸片无纵隔淋巴结肿大 手术时仅区域淋巴结受累,Dawson PML诊断标准 （1965）,胃淋巴瘤的临床病理分期,Ann Arbor分类 E I期 肿瘤局限于胃，单个或多个病灶，非连续性病变 EI1期 浸润局限于粘膜层或粘膜下层 EI2期 浸润到固有肌层、浆膜或浆膜下 E期 从原发部位向腹腔内发展，对淋巴结浸润。 E1期 局部淋巴结浸润（胃周淋巴结） E2期 远处淋巴结浸润（胃所属系膜、主动脉旁、 下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结） E期 穿过浆膜浸润邻近器官或组织 E期 向结外组织广泛浸润 骨髓、肝脏，或胃病变伴有横膈上淋巴结浸润,治疗新观念,40,传统方法：五年生存率5075%,手术 放疗 化疗：CHOP方案,41,1996年欧洲 Maastricht共识报告 1997年美国消化健康促进(DHI)国际会议 1999年我国第一次HP专家共识会议,新观点：根除HP治疗的加盟 “ to become member of” no “ replace”,42,原发性胃淋巴瘤的治疗,分期 一线治疗 替代治疗 辅助治疗 MALToma 根除HP 手术 一 E 手术* 化疗+放疗 # E 1 手术* *+放疗 化疗+放疗 # E 2 手术* *+放疗 化疗+放疗 # E 化疗+放疗 一 一 E 化疗+放疗 一 一,43,预测对根除治疗反应的因素,组织学恶性程度：分型 H.pylori感染状态： 肿瘤浸润深度 ：分期 其他： t(11;18)(q21;q21)； BCL-10； Fas,44,E期：根除HP为第一线治疗，勿需合并化疗、放疗或外科手术，但应密切随访至少12个月，注意有无再感染 。 E期以上：仍以手术为宜，亦应根除HP，以期根治。,根除HP治疗的指征,45,胃MALT淋巴瘤与H.Pylori感染 相关的证据,临床流行病学资料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ） Stolte等 ： 178 例（98.3% ） Doglioni等 ：H.Pylori，胃MALT淋巴瘤 Parsonnet等 ：胃淋巴瘤组（85%），对照组 （ 55%） （p0.05） H.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞,46,H.Pylori感染后胃MALT淋巴瘤 发生的机制,MALT的获得 粘膜免疫反应 动物实验 Lee A 26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 淋巴瘤细胞的刺激作用 瘤细胞体外培养 H.Pylori + T cell B cell IITL:CD4 剂量依赖性 穿孔素介导细胞毒性及Fas 介导的凋亡缺陷 协同刺激分子：B7-CD28; CD40-CD40L 间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理,47,遗传异常的获得 3-三体性 33% t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表达限制 BCL-10：突变罕见 正常分布 核表达 抗原受体介导的NFB激活的阳性调节因子 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas) 微小卫星不稳定性及其它,HP infection,Direct stimulation antoantigen,Indirect stimulation HP specific T cell,Active B-cell proliferation,Genetic abnormality,Malignant transformation,Neutrophilic response,Oxygen reactive species,目前有关胃MALT淋巴瘤发病的假说,H.Pylori感染 刺激 B细胞 T细胞 3-三体性 异常克隆 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型） t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表达 t(1:14) BCL10截断突变 低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型） P53，DCC，APC 高恶性MALT淋巴瘤,直接的抗原刺激,50,Peter Isaacson提出 Gastric MALT lymphoma : from concept to cure. - Ann Oncol 1999;10:637-645,存在的问题及研究意义,B细胞单克隆性 30%滤泡性胃炎 抗HP后，45%胃MALT淋