肿瘤相关性静脉血栓栓塞症的诊断与治疗.ppt

肿瘤相关性静脉血栓栓塞症 诊断与治疗,定 义,静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓(DVT)和/或肺栓塞(PE) 同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式,病理生理,Rudolph Virchow 1858年提出VTE形成 三联病理生理理论,发病机制,高凝状态,血液淤滞,血管壁损伤,肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应,肿瘤相关 卧床 体弱 瘤栓 肿瘤压迫,肿瘤相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮 C因子损伤内皮,Virchows理论,流行病学,肿瘤相关VTE：1865年，法国医师 Armand 首次报道癌症患者合并静脉血栓栓塞,Armand Trousseau MD,流行病学,所有VTE中: 20%发生于肿瘤患者 VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤 10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤,流行病学,所有肿瘤患者: 15% 发生有症状的VTE 20% 反复发生VTE 25% 发生双侧DVT 50% 尸检发现VTE,流行病学,肿瘤类型与VTE,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,流行病学,癌症合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,临床表现,影像学诊断,ASCO 指南: 术后VTE 的预防,所有肿瘤患者术后，应考虑预防 患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续30分钟以上应该接受药物预防 预防至少持续至术后710天, 伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至4周,抗凝禁忌,NCCN-2010 ASCO-2007,抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书,肿瘤相关VTE治疗,NCCN-2010 ASCO-2007,非药物性,间断式气囊静脉压迫(IPC),弹力袜,Inferior 腔静脉过滤器,药物,普通肝素(UH),低分子量肝素 (LMWH),口服抗凝剂,介入治疗,肿瘤相关VTE治疗,VTE治疗推荐 1,确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗 可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射 如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在23之间,VTE治疗推荐 2,DVT肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗 合并PE的患者应接受6-12个月以上的治疗,VTE治疗推荐 3,推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）： 近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗 无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗 肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗,普通肝素 需监测APTT，血小板计数 长期应用肝素可能会导致骨质疏松 低分子肝素 无需常规监测 生物利用度接近90 严重出血并发症较少，较安全 维生素 K 拮抗剂 需常规监测INR值 易受许多药物及富含维生素K食物的影响,VTE治疗推荐 4,MALT的研究设计,Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5,302 名无治疗实体恶性肿瘤患者,*第1 和 2 周: 每天2次 0.4 mL 如 70 kg 第 3 到 6周: 相同剂量 每天1次,那屈肝素 (n=148)*,安慰剂 (n=154),死亡率,循证依据 无VTE肿瘤患者生存期的延长：,MALT研究中的肿瘤类型,Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5,对于平均寿命 6个月的癌症患者， 低分子肝素组疗效更好,Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5,生存,p=.010,随机化后时间（月）,低分子肝素延长生存期 不增加主要出血事件,Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5,顺铂 + 吉西他滨 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 顺铂 + 吉西他滨 (n=33),Icli F et al. Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286,生存率,病情进展时间,低分子肝素延长无VTE 晚期胰腺癌患者生存期,化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究,研究对象 发生远处转移或局部进展的肿瘤患者 肺癌 乳腺癌 胃肠道肿瘤 (胃、结肠、直肠、胰腺) 卵巢癌 头&颈部肿瘤 ECOG 功能状态 = 2 (能下床活动患者) 研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者,2009年the Lancet,1166 例接受化疗的肿瘤患者,安慰剂,随机化 * 1:2,那屈肝素 3800 IU (0,4ml) OD,从化疗起始日 (第1轮化疗或新疗程) 计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月,4个月时进行疗效分析& 随访1年,* 那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者,安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究,化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究设计,化疗肿瘤患者的血栓预防 PROTECHT研究: 那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险,2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件 血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者 (那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8(7/80)。NNT = 22.7) NNT(有序治疗例数)=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险,事件发生率,P=0.033,P=0.177,P=NS,总 结,减少不良事件 提高患者生存质量,肺血栓栓塞(PE)诊断与治疗,术后2周为VTE高发期 多数无明显临床症状 DVT出现后3-7天为PE高发期 5-10%的症状性PE可在1h内发生休克或死亡，另有50%患者可出现右心功能受损征象 80%患者在PE发生后28天内血栓会完全溶解，另一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压,病理生理,病理生理,30-50%肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变 在PE发生2448小时后，可再次因血栓脱落或右心功能失代偿而导致血流动力学不稳 低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症,临床表现,肺梗塞三联征 咯血 呼吸困难 胸痛 临床中并不常见 仅在不到20%的患者中存在,临床表现,影像学 胸片 CTPA 肺通气血流灌注 超声心动图 肺动脉造影 磁共振血管成像 MRA,实验室检测 血常规 凝血功能 D-dimer 血气分析 心电图 肌钙蛋白T升高 脑钠肽(BNP)或N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高,诊断评估方法,胸片,Hamptons hump征,Westermark征,仅少数患者可观察到这两种征象,胸片,心电图,心动过速或非特异性的 ST/T 改变 急性肺心病或右心劳损波形 肺性P波或II导联T波高尖 电轴右偏 右束支传导阻滞,超声心动图,PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化,右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室和(或)右心房扩大,血液学检查,WBC 部分患者WBC可高达20,000109/L Hgb/Hct 一般不影响血红蛋白含量 BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白 反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标 协助判断PE患者的危险度分层,D-dimer,纤维蛋白降解产物，循环半衰期4-6小时 诊断PE敏感度92%100%，特异度40%43% 手术、外伤、急性心梗时也增高 主要价值在于排除PE 低度可疑患者首选血浆D-二聚体测定，若低于500g/L可排除APTE 高度可疑APTE无论血浆D-二聚体检测结果如何，均需CT肺动脉造影等重要评价检查,肺通气灌注显像,Tc-99m 标记的溶液或碳微颗粒 正常可基本排除 PE 1个以上的节段性灌注缺损提示可能存在PE，如结合高度可疑临床表现可基本诊断PE 放射暴露量较螺旋CT少,CT肺动脉造影(CTA),临床确诊PE的最常用方法,CT肺动脉造影,确定血栓栓塞位置和负荷 评价对右心功能的影响,CT肺动脉造影,优点 快速 可确诊 敏感性和特异性较高 可评价右心功能 缺点 射线量大 对比剂肾病 确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难,肺动脉造影,诊断金标准 表现为血流截断或充盈缺损 急性PE中有一定风险 右心衰或出血应用较少,危险程度分级,EHJ guideline 2008,肺栓塞治疗,溶栓适应征,溶栓禁忌征,急性肺栓塞溶栓给药策略,溶栓疗效观察指标,呼吸困难好转 HR减慢，BP升高，脉压增宽 动脉血气分析示PaO2上升，PaCO2回落 心电图提示急性右室扩张表现好转 超声心动图表现 D-dimer水平显著提高,荆志成 等. 中华医学杂志. 2004; 84:1932-1934.,抗凝治疗,对于疑诊PE的患者即需立即启动抗凝治疗 是降低住院期间死亡率的关键措施 临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗,抗凝治疗,周末住院的PE患者预后差于周中住院患者 主要原因为启动抗凝治疗的时间延后,Circulation. 2009;119:962-968,周末住院,周中住院,抗凝治疗-华法林,维生素K拮抗剂-华法林的应用问题,抗凝治疗-普通肝素,起效快 半衰期短 抗凝作用消失快，适用于高危出血患者 不经肾脏代谢 适用于严重肾功能不全患者 (CrCl 30ml/min) 孕妇 肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高 需要监测aPTT,抗凝治疗-低分子量肝素,分子量 4000-5000 kDa 根据体重给药 严重肾功能不全(CrCl 30ml/min) 治疗剂量需减量使用 预防剂量无需调整 HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低 注意监测肝功能,腔静脉滤器 适应征,抗凝治疗禁忌 抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史 中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期/计划CNS外科手术 严重血小板减少症 抗凝失败 即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复 即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展 肝素引起的血小板减少症 术前准备 拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者,J Vasc Interv Radiol. 2006;17:44959.,急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识,中华内科杂志. 2010;49:74-81,小 结,PE为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死 诊断主要依赖D-dimer水平和影像学检查 重视使用PE诊断危险评估-根据右心功能而不是血栓面积来评估PE危