重症肌无力(Myasthenia_Gravi.ppt

重症肌无力(Myasthenia Gravis)MG,MG是重点累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)，主要由乙酰胆碱受体抗体(AChRAb)介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。 临床特点是活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的骨骼肌无力，电生理上是低频重复电刺激波幅递减、单纤维肌电图上颤抖(Jitter)增宽，药理学上是胆碱酯酶抑制剂治疗有效、对箭毒类药物的过度敏感性，免疫学上是血清乙酰胆碱受体抗体增高，免疫病理学上是神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦和突触后膜上乙酰胆碱受体减少。,重症肌无力是一种获得性疾病，病理性自身抗体致运动终板乙酰胆碱受体减少，因微小终板电位、终板电位 (End Plate Potential, EPP) 和动作电位(Action Potential, AP)小而损及神经肌肉传递的安全系数(Safety Margin, SM)。80-90%病人有循环乙酰胆碱受体抗体，突触后膜有IgG和补体成分沉积。因补体介导神经肌肉接头处皱褶溶解，因抗体(调节)乙酰胆碱受体交联而加速乙酰胆碱受体内在化和结构破坏，小部分是由于抗体封闭乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)与乙酰胆碱受体的结合而致有效乙酰胆碱受体减少。,简史,1672年Thomas Willis 描述了第一例MG病人的临床表现。 1877年Sameul Wilks医生描述了第一例肌无力危象。 1879年Erb W描述三例MG病人，强调其症状波动性，并把它列作独立疾病。 1900年Campbell MJ等复习了60例并详细地描述了其临床表现。 1901年Laquer L报道病人有胸腺改变。 1934年Walker MB根据发病机制与箭毒中毒相似，开始用毒扁豆碱治疗并取得良好效果。 1973年发现神经肌肉接头处乙酰胆碱受体有缺陷，并建立了动物模型实验性自身免疫性重症肌无力(Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis, EAMG)。,1935年Viet HR用口服或静脉注射新斯的明作为重症肌无力的诊断手段。 1953年Osserman KE把短效的腾喜隆用于重症肌无力诊断效果更好，而后广泛应用。 1954年Osserman KE和1955年Schwab RS分别提出用吡啶斯的明和美斯的明来治疗MG。 1936年Blalock A等对一例19岁伴胸腺瘤的MG女病人行胸腺摘除，术后有明显好转，1944年报道20例有效。,1905年Buzzard EF报道病人的胸腺在病理上有淋巴溢。 1960年Simpson JA根据多发生青年女性、胸腺改变、可伴其他自身免疫性疾病、又发现新生儿暂时性MG，于是提出MG发病机制与免疫有关；可能有循环抗体与神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体相结合，抑制该处的冲动传递而致无力。 根据此种自身免疫学说，于是开始用肾上腺糖皮质激素治疗、细胞免疫抑制性免疫抑制治疗、抗胸腺球蛋白和血浆交换等治疗。,1973年Lindstrom J建立用放射免疫法测定AchRAb。 1980年Norcross首先用酶联免疫吸附试验来检测AchRAb。 1973年Lindstrom J等用由电鳗电器官提取的AchR主动免疫家兔致EAMG，首次证明MG是自身免疫性疾病。 简言之，人们认识重症肌无力虽已有300余年历史，但真正认识其本质才二十余年。,对MG的认识有四个关键的历史性转折点。 1世纪初详细了解了MG的临床表现。 230年代开始认为本病的病变定位在神经肌肉接头处的突触前膜。 360年代初开始提出MG的本质与自身免疫有关。 470年代初把银环蛇毒素用于本病的研究后才渐真正阐明其本质，其病变部位是在神经肌肉接头处突触后膜上AchR。,MG是当今抗原、抗体最为明确，免疫学发病机制相对较为清楚的自身免疫性疾病之一，有可能成为攻克自身免疫性疾病的突破口。 鉴于上述诸原因，重症肌无力已经成为近年神经病学和免疫学的重点研究课题之一。我院为了满足广大患者的需要，已经在国内首先开设了专门的神经免疫专科病房，并配有独立的临床神经免疫实验室。,MG免疫学发病机制 事实提示AchRAb的致病作用： 90%病人AchRAb增高，程度与严重程度相关。 母亲血中AchRAb可通过胎盘，致新生儿有临床表现。 用病人血清，或AchRAb分输给正常小鼠，可致某些临床表现。 于神经肌肉接头处重症肌无力病变区有IgG和C3免疫复合物的沉积。,导致产生AchRAb的因素迄今未明。 于胸腺内的上皮样细胞表达乙酰胆碱受体样抗原决定簇。 然而，胸腺在产生乙酰胆碱受体抗体中的作用，迄今看法有些不同：a,胸腺不是主要的，因为胸腺摘除术后几月到几年才下降；b,但我们发现胸腺摘除术后，其血清AchRAb迅速下降，几天后复有回升，并伴加重，提示胸腺负主要责任。假设：人类MG是由胸腺内AchR样抗原决定簇起始，而后与神经肌肉接头处AchR间的交叉免疫应答所致。 研究显示：不同病人AchRAb针对AchR分子上不同的抗原决定簇，有些可能并不致病，我们把它们称之为无关抗体。,AchRAb水平与肌无力严重程度相关 (1)85-90%重症肌无力病人血清中乙酰胆碱受体抗体增高，而正常人群和非重症肌无力其他神经科病人血中乙酰胆碱受体抗体大多正常。 (2)个体随访血清中抗体水平与临床严重程度相一致。血浆交换抗体水平降低，病情也好转。约一周后回升而病情恶化。 (3)新生儿病孩刚出生时抗体水平高，病情重。若处理恰当，抗体水平会渐降低，其病情也随之好转。,AchRAb致MG的机制 (1)直接封闭抗体 直接封闭AchR。 (2)间接封闭抗体 与AchR上非Ach结合部位结合，再通过空间的妨碍作用而干扰AchR与Ach间的结合。 （3）有些AchRAb能加速AchR降解、破坏。一般是通过激活补体而使AchR破坏。 （4）其他非AchRAb致病成分针对AchR所附着的突触后膜部位的抗体，也可通过调理素作用选择性地破坏乙酰胆碱受体所附着的突触后膜，结果使乙酰胆碱受体脱落而不能发挥其应有的作用。,细胞免疫依赖性,支持细胞免疫依赖性说法的事实 病人横纹肌组织学有“淋巴溢”(lymphorrhage)，在EAMG急性期神经肌肉接头处见明显的淋巴细胞浸润。 未经免疫治疗MG总T、辅助性T细胞、记忆性T细胞85.90%)百分比和CD4/CD8比值明显增高，而自然杀伤细胞明显降低。 血清可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)可作为细胞免疫活性的指标之一，MG高于健康对照(P0.001)。经免疫治疗后，随病情好转而下降。 重症肌无力病人胸腺的和周围血的淋巴细胞对体外培养的肌细胞有细胞毒作用，直接破坏突触后膜。 摘除胸腺的动物不发生EAMG，细胞致被动转移，提示是一种细胞依赖性的。,补体参与,1活动期病人血清中补体含量减少，且其程度与临床严重度一致。 2突触后膜 可见AchRAb和补体的免疫复合物沉积。 3把病人血清注入补体不足的动物，被动转移不能成功。,免疫学异常的病因尚未定论,内因-遗传基础， 外因-多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。 具HLA-A1、A8、B8、B12、Dw3病人多为女性，青年起病，胸腺增生、无肿瘤, 早期胸腺摘除效果较好。 具HLA-A2、A3的病人多为40岁以后起病的男性，多合并胸腺瘤。,自身免疫的启动,关于其自身免疫启动的机制迄今了解甚少，但一般接受分子模拟学说。 于人的胸腺中也发现肌样细胞，其形态上呈现多核、有横纹，用放射自显影显示其表面有AchR存在。这可能就是胸腺提取物中乙酰胆碱受体的来源。当免疫耐受可能中止时，机体就开始抗乙酰胆碱受体（也抗肌肉成分）的自身免疫过程。有些病原抗原决定簇可能促发产生与乙酰胆碱受体有交叉反应的抗体。 虽然病毒启动重症肌无力的可能性是存在的，但是，胸腺或胸腺瘤中突然出血、血栓形成或循环障碍等也可能有助于激活胸腺而启动重症肌无力。,胸腺慢性、持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上乙酰胆碱受体的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的乙酰胆碱受体，于是启动自身免疫、产生自身免疫性疾病。,MG病理学,现重点谈谈其主要受累部位的病理改变。 （一）骨骼肌 有三个阶段：凝血性怀死，淋巴溢和炎性纤维变性。约8-20%病人有肌萎缩。 (二)神经肌肉接头处 免疫组织化学、电子显微镜检查可能发现突触前膜很小、皱缩，突触后膜延长、皱褶减少、表面破碎、皱缩。突触裂隙增宽。,胸腺,胸腺病理改变报道不一，90%胸腺有改变。胸腺增生者占65 76%，文献资料为10-18%有胸腺瘤。 重症肌无力合并胸腺瘤的病理组织学改变：上皮细胞型、淋巴细胞型和混合细胞型（上皮细胞和淋巴细胞混合）。 分为四期：期：包膜完整；期：肿瘤侵犯包膜；期：可见肿瘤侵入周围器官；期：远处转移。 一般有3/4病人手术时肿瘤包膜完整。 临床上有时把胸腺瘤分为非浸润型（、期）和浸润型（、期）两大类。,临床病理分类，分为四度,度：大体见一有包膜的肿瘤，镜下肿瘤未浸润到包膜。 度：大体可见肿瘤侵入周围脂肪组织或胸膜，和或(镜)下肿瘤浸润包膜。 度：大体可见肿瘤侵入心包，胸腔的大血管壁和肺。 度：胸膜、心包有散在淋巴源性或血源性转移。,有时由于细胞极度增生，致使胸腺肿瘤和胸腺增生难以鉴别。一般说，上皮细胞瘤相对较易鉴别，但淋巴细胞瘤与增生则难以鉴别。 胸腺摘除术后重症肌无力完全缓解率为25% 胸腺乙酰胆碱受体可能起抗原刺激作用，在MG病人胸腺中，有分泌乙酰胆碱受体抗体的B细胞，和T细胞。,临床表现,重症肌无力在普通人群中的发病率约为2/10万8/10万，其罹病率约为50/10万。 其发病率与性别和年龄相关，一个高峰是11到40岁的女性，另一高峰为51到70岁的男性。 按12亿人口计，我国有此种病人约60万。,骨骼肌受累,临床表现主要是骨骼肌的易疲劳性，其突出表现是活动后加重、休息后减轻。 常见眼外肌，表现眼睑下垂、眼球活动障碍、复视。 面部表情肌，表现苦笑面容，面具样面容。 四肢肌群，尤为近端肌群， 咀嚼、吞咽肌群，表现吃饭咀嚼费劲，一顿饭需费很长时间；说话久后构音不清；吞咽困难，甚至呛咳。 呼吸肌群，活动后气短，重时静坐也觉气短、紫绀，甚至丧生。,图注：图示重症肌无力性睑下垂,850例重症肌无力病人资料分析 起病年龄为26.124.34岁(范围为刚出生-80岁)； 14岁以下儿童占43%， 14岁以上成人占57%。 男女之比为1比1.60。 单纯眼外肌受累者358例，四肢受累者342例，咀嚼、吞咽肌受累者256例，呼吸肌受累者136例。,改良Osserman氏分型法,型（眼肌型）：单纯眼外肌受累。GC治疗反应佳，预后佳。 型（全身型）：有一组以上肌群受累，主要累及四肢，药物治疗反应好，预后好。型（轻度全身型）：四肢肌群轻度受累，无咀嚼、吞咽、构音困难。生活自理无困难。型（中度全身型）：四肢肌群中度受累，有咀嚼、吞咽、构音困难。 型（重度激进型）：急性起病、于半年内出现呼吸肌麻痹。药物治疗反应差，预后差。 型（迟发重症型）：潜隐性起病，进展较慢。临床起病半年以后出现呼吸麻痹。对药物治疗反应差，预后差。 型（肌萎缩型）：于起病半年内即出现明显肌萎缩者。,心肌受累,早年认为重症肌无力仅累及骨骼肌。 近年见少数尸检报道：重症肌无力病人心肌在组织学上也有受累的表现。 常规心电图示波平坦到倒置、S-T段压低等。经用新斯的明约10分钟后这些异常则完全恢复。 用心脏收缩时间期来了解重症肌无力病人的左心功能，发现此种病人的心脏收缩时间缩短、心率增快，经用新斯的明后恢复正常。 提示：重症肌无力病人可有心脏受累，且其受累在本质上与重症肌无力有关。,神经系统受累,癫痫： 我组600例中有4例伴癫痫发作。其中例脑脊液中乙酰胆碱受体抗体滴度高于正常。 Fontana A等报道3例既患重症肌无力又患癫痫大发作病人，其脑脊液中可以测出抗肌肉乙酰胆碱受体抗体(111.8fM)也测出抗脑乙酰胆碱受体抗体(0.07fM)。作者认为这可能反映了此3例合并癫痫的重症肌无力病人中有针对脑乙酰胆碱受体的免疫应答。 提示：MG的癫痫可能与其脑AchR的异常免疫应答有关。,锥体束受累,我们850例重症肌无力病人中，发现有锥体束征者15例，部分随病情好转消失。 两种可能的内在联系： AchRAb作用于中枢神经系统所致。 泛化的自身免疫：不仅有神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体受累，而且也泛化到其它部位。,实验室支持鞘内合成AchRAb,我们对10例伴锥体束征的重症肌无力病人(myasthenia gravis with pyramidal sign-MGPS)12例不伴锥体束征的重症肌无力病人(myasthenia gravis without pyramidal sign-MGPS)和23例正常对照者(Normal Controls-NCs)进行了有关测定： 伴锥体束征重症肌无力病人的鞘内IgG合成率(IgGsyn)和脑脊液乙酰胆碱受体抗体明显高于其他二组。 提示：伴锥体束征病人由鞘内乙酰胆碱受体抗体合成，通过锥体束途径中乙酰胆碱受体功能障碍致锥体束征之可能。,脑干听觉诱发电位,MG病人有中枢神经系统损害的症状和电生理检查异常,Fotiou F发现重症肌无力病人视觉诱发电位P100波幅降低,潜伏期(PL)延长. 施有琨等(1990) 报道重症肌无力病人有听觉脑干诱发电位异常,其异常率可高达33.3%，正中神经体感诱发电位N20-P22波幅降低和(或)潜伏期延长达46.7%。,记忆障碍和脑电图异常 不少报道重症肌无力病人有记忆障碍。 植物神经受累 眼干、少涎，便秘等。 周围神经受累 我组600例资料中例有周围神经受累的临床和电生理所见。 精神障碍 易激惹、定向障碍、视和听幻觉、抑郁等。,平滑肌受累,1989年涂来慧等报道例患重症肌无力的年青女病人伴发麻痹性肠梗阻、动力梗阻性肾盂积水。经用肾上腺糖皮质激素治疗，这些表现随重症肌无力的好转而好转，认为重症肌无力病人可有平滑肌受累。,其他系统受累,我们600例病人合并 Grave氏病者29例(5.8%)， 干燥综合征3例(6.6%)， 周期性麻痹3例(6.6%)， Hashimoto氏病4例(6.8%)， 多发性肌炎、类风湿性关节炎、格林巴利综合征和系统性红斑狼疮各1例(0.2%)。 抗骨骼肌抗体阳性45例(7.8%)，抗甲状腺抗体阳性者9例(1.58%)，SSA和SSB阳性者3例(0.53%)。,重症肌无力与胸腺瘤,重症肌无力病人中发现有胸腺瘤者各家报道不一，占9-31.5%； 胸腺瘤病人中发现重症肌无力者占33-63%。,临床绝对和相对记分法,临床绝对记分法 把组肌群，每组肌群均按其肌无力严重程度分为等分制记分，为正常，为肌无力最重、完全不能动。临床绝对记分的高低可反映重症肌无力病人受累肌群的肌无力严重程度(详见后表)。,眼睑下垂的记分,_ 绝对记分 记分标准 _ _ 111点 102点 93点 84点 75点 _ 病人平视正前方，观察上睑档角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别记分共8分。,上睑疲劳试验的记分,_ 绝对记分 记分标准（秒） _ _ 60 3160 1630 615 5 _ *令病人持续睁眼向上方注视，记录眼睑下垂所需的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑档角膜9-3点为标准，左右眼分别记分，共8分。,眼球水平向活动受限的记分,_ 绝对记分 内收露白外展露白(mm) _ _ 2，无复视 4, 有复视 4, 8, 有复视 8, 12 ，有复视 12, 有复视 _ *令病人向左右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数，同侧眼外展露白毫米数与内收露白毫米数相加，左、右眼分别记分，共8分。,上肢疲劳试验的记分,_ 绝对记分 记分标准（秒） _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _ *两臂侧平举，记录诱发出上肢疲劳（上肢与躯体夹角开始小于90度）所需的时间（秒），左右侧分别记分，共8分。,下肢疲劳试验的记分,_ 绝对记分 记分标准（秒） _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _ *令病人取仰卧位，双下肢同时屈髋、屈膝各90度。记录诱发出下肢疲劳（屈髋、屈膝开始非90度）所需的时间（秒）。左右侧分别记分，共8分。,面部表情肌无力的记分,_ 绝对记分 记分标准 _ _ 正常 闭目力差，埋睫征不全 闭目力差，能勉强闭上眼裂，埋睫征消失 闭目不能，鼓腮漏气 噘嘴不能，面具样面容 _,咀嚼、吞咽困难的记分,_ 绝对记分 记分标准 _ 0 能正常进食 2 进普食疲劳，时间延长，不影响每次进食量 4 进食疲劳，时间延长，已影响每次进食量 6 不能进普食，能进半流质 8 不能进普食，只能通过鼻饲管进食 _,呼吸肌无力的记分,_ 绝对记分 记分标准 _ _ 0 正常 2 轻微活动时气短 4 平地行走时气短 6 静坐时气短 8 需用人工辅助呼吸机 _,临床相对记分,为个体化临床观察和疗效判定的需要，提出临床相对记分的概念。 临床相对记分（治疗前临床绝对记分治疗临后临床绝对记分）治疗前临床绝对记分。 可用于新斯的明试验和临床疗效判定。,诊断,病史：活动后加重、休息后减轻的骨骼肌无力，可有波动。 查体：应注意骨骼肌的易疲劳性，如：眼向上注视久后睑下垂，双臂平举后垂落，蹲立几次后不能起立、甚至跌倒等。 辅助检查：药理、电生理、病理、影像。试验性治疗。,药理学试验,腾喜隆试验 腾喜隆(tensilon) 。一般安瓿内含10mg。起效迅速，注射后30-60起作用，持续约10分钟，适用于MG诊断，及危象的鉴别。 试验方法：先静脉注射2mg，若无不良反应，则于30秒钟内把其余8mg注入。 结果判断： 肌无力危象，呼吸肌无力0.5-1分钟内好转，4-5分钟后又无力。 胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。 若为反拗性危象，则无反应。,注意事项,因使胃肠道蠕动增强，宜在餐后小时以后；因会引起支气管平滑肌痉挛和心律改变，故有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。 服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药小时以后行此试验。若结果可疑，则应于小时后复查。 由于不同肌群受累程度可以不同，行此试验时可能会出现对某些肌群已显示胆碱酯酶抑制剂过量，而另一些肌群仍处于用量不足的状态。故应重点观察影响最大的肌群，或呼吸和球部肌群。 有时，此试验能使胆碱能危象加重到危及生命的程度，故此试验应在有相应急救设施的条件下进行。 晚期、严重病例，可因乙酰胆碱受体破坏过重，而结果阴性。故不能单凭此试验阴性来否定诊断。,腾喜龙试验快捷、简便。于重症肌无力临床实践中，对鉴别不同类型肌无力危象有肯定帮助，较为实用。 但当用于确定是否重症肌无力的诊断时，对初学者掌握其标准较为困难，除很明确者外，很难提供有说服力的诊断依据。,甲基硫酸新斯的明试验 (Prostigmine methylsulphate),是人工合成，化学结构与毒扁豆碱相似的化合物。每安瓿含0.5mg。 试验方法：一般皮下或肌肉注射1.0-1.5mg，为消除其胆碱系副作用可同时皮下注射阿托品0.5mg。 结果： 按病人受累肌群可作多项观察。以注射前肌力情况为分，达记分正常水平的肌力为分，其间则等分之。注射前记录1次，注射后每10分钟记录1次，共计60分钟为6次。,应用新斯的明前后,注意事项,与腾喜隆相同。 新斯的明试验较麻烦、需观察60分钟，但其结果相对较有说服力。 我们建议用临床相对记分来判定其结果：80%为阳性，2580%为可疑，25%为阴性。,电生理检查,低频重复电刺激 频率一般是2、3、10和20Hz，持续时间为3秒。用第或波与第波相比，观察其波幅或面积的衰减程度。 正常值：低频重复电刺激(小于5Hz)，其波幅或面积衰减不应超过5-15%。 阳性率各家报道不一。因检测肌群不同而异：三角肌为65-82%，小指屈肌为31-50%，眼轮匝肌为62.5%。也因重症肌无力型别不同而异：眼型为17.2%，全身型轻型85.1%，全身型重型100%。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好于停药3-5小时后作此项检查，阳性率可能较高。,单纤维肌电图 (single fiber electromyogram, SFEMG),本世纪70年代后期才开始用于临床的一种新的电生理检测技术。 正常值：颤抖是15-20微秒(Sec)，超过55微秒为增宽。一块肌肉20个颤抖中有2个大于55微秒则为异常。 MG颤抖明显增宽，严重时出现阻滞(blocking)，正常人不会出现阻滞。 MG检测的阳性率各家报道不一，为91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药，不仅可用作重症肌无力的诊断也有助于疗效判断。,微小终板电位 (miniature end plate potential-MEPP),重症肌无力病人微小终板电位下降，平均为正常的1/5。 由突触前膜非冲动依赖性“最小释放单位”性释放的乙酰胆碱虽然正常，但由于突触后膜上乙酰胆碱受体的功能障碍，以致由每个最小释放单位性释放的乙酰胆碱所引起的微小终板电位波幅下降。,终板电位(end plate potential-EPP),重症肌无力病人终板电位降低。 由每次神经冲动所致突触前膜冲动依赖性“最小释放单位”性释放的乙酰胆碱量正常，仍为150-200万个乙酰胆碱分子，但由于突触后膜上乙酰胆碱受体的功能障碍，以致由此所致的终板电位低于正常而不能使肌纤维产生可致传导的动作电位。,局部箭毒试验 (regional curare test-RCT),箭毒是乙酰胆碱的竞争性抑制剂，故可使肌无力加重。 “局部箭毒试验”是把箭毒碱注入受试者的前臂静脉内，并且不让它迅速流到全身，再结合电生理方法，用量可以很少，无危险性。 若其波幅递减超过15%则为不正常，这有利于某些难以确诊的重症肌无力病人之诊断。,局部箭毒试验方法,用血压表的压脉带捆住一上臂，用头皮针之针尖指向远端刺入前臂静脉，把血压表打气到压力高于23.25kPa(250mmHg)或其压力至少比收缩高13.3kPa(100mmHg)以上，把0.2mg筒箭毒碱溶于20ml生理盐水中迅速静脉推注，压脉带仍维持于其上述压力达1分半钟，以便让注入的筒箭毒能充分吸收到该上臂肌肉的运动终板。于注射后5分钟，用经皮超强重复电刺激正中神经或尺神经，3Hz连续15秒钟，1分钟后用5Hz连续15秒钟。6分钟后把压脉带完全放松让血循环通过前臂1-1.5分钟，其后的10分钟内每1-1.5分钟，用3.5或15Hz刺激15秒钟。,乙酰胆碱受体抗体,重症肌无力病人血中乙酰胆碱受体抗体检出率随检查方法的改进而提高(由33%-88%)，现一般为85-95%。对有重症肌无力眼症状者来说，若血中此抗体浓度不太高，则多为单纯眼型、无需手术治疗；若其血中乙酰胆碱受体抗体浓度高，则可能为全身型早期、则越早行胸腺摘除术疗效越好。故乙酰胆碱受体抗体测定对重症肌无力的诊断、治疗方法选择、免疫抑制治疗监护有帮助。,方法介绍,于1983年用放射免疫法、1984年用酶联免疫吸附试验法。抗原先后曾用：自失神经大鼠肌肉、电鳗电器官和人腓肠肌提取的乙酰胆碱受体作抗原，用竞争抑制法测定乙酰胆碱受体封闭抗体。 结果发现：用自人腓肠肌提取的乙酰胆碱受体作抗原的酶联免疫吸附试验方法进行检测，则病人血清中乙酰胆碱受体抗体的检出率为87%，若再加用乙酰胆碱受体封闭抗体，则其检出率可提高到95%,放射免疫法,把乙酰胆碱受体与用125标记的-银环蛇毒素相互作用，结合成125-银环蛇毒素乙酰胆碱受体。加入病人的血清含乙酰胆碱受体抗体，形成125-银环蛇毒素-乙酰胆碱受体-乙酰胆碱受体抗体复合物。再加入山羊抗人IgG(人IgG抗体)血清，于是形成125-银环蛇毒素-乙酰胆碱受体-乙酰胆碱受体抗体-人IgG抗体复合物沉淀，最后测定此复合物的125放射活性。,酶联免疫吸附试验,先用银环蛇毒素包被于塑料板上冰箱过液。加乙酰胆碱受体，也结合于塑料板上。加标准抗血清或待测血清，若有乙酰胆碱受体抗体，也固定于塑料板上。加结合了酶的二抗、显色。颜色的深浅来反映乙酰胆碱受体抗体的含量。,AchRAb检测系统中AchR的选择,回顾用过提取AchR来源依次为：电鳗电器官、大鼠正常和失神经的腓肠肌、人腓肠肌。用由人腓肠肌提取的乙酰胆碱受体辅以直接封闭抗体检测，则重症肌无力病人血清中乙酰胆碱受体抗体的检出率为95，而用由大鼠腓肠肌提取的乙酰胆碱受体其相应抗体的检出率仅为50。,乙酰胆碱受体抗体绝对滴度的不足,不同病人不可比 有些病人血清抗体滴度很高，但在临床上并不很重。我们发现二个严重程度相似病人血清抗体滴度分别为420和0.42nM，相差为千倍。 临床严重程度(clinical severity of MG)与AchRAb绝对滴度(absolute titer of Acetylcholine Receptor Antibody)相关不密切(no strong correlation)。,乙酰胆碱受体抗体相对滴度,我们所测得的为乙酰胆碱受体抗体的总滴度，其中有一部分是与重症肌无力无关的乙酰胆碱受体抗体，即所谓“无关”抗体。血清中“无关”抗体滴度高，严重程度可以不太重。若不含“无关”抗体，则其乙酰胆碱受体抗体滴度虽然不很高，但其肌无力严重程度可以很重。 为了尽可能消除“无关”抗体的干扰，提出乙酰胆碱受体抗体相对滴度的概念。,乙酰胆碱受体抗体相对滴度与临床相对记分密切相关,乙酰胆碱受体抗体相对滴度（治疗前抗体绝对滴度治疗后抗体绝对滴度）治疗前抗体绝对滴度。 150例重症肌无力病人随访作详细的临床绝对记分及乙酰胆碱受体抗体绝对滴度，经运算得到其临床相对记分和乙酰胆碱受体抗体相对滴度，作直线回归检验其相关性，结果发现两者密切相关。,免疫病理学检查,个别诊断实在有困难的病人可作神经肌肉接头处活检，可由其突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少来确诊。,胸腺的影像学诊断,重症肌无力与胸腺 胸腺是免疫中心器官，与自身免疫性疾病密切相关。重症肌无力是一种自身免疫性疾病，不少重症肌无力病人伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或增生等。 胸腺瘤的检出率：单用常规胸相正、侧位为65%，加侧位体层则提高到83%，再加纵膈CT又可提高到94%。,其它生化、免疫学指标,血清肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF) 重症肌无力病人组肿瘤坏死因子明显(P0.01)高于健康对照组。治疗后明显(P0.01)下降。 血浆雌二醇(Estradiol, E2) 重症肌无力组与对照组相比，雌二醇重症肌无力组明显(P0.05)高于对照组。,治疗,治疗总则,1提高神经肌肉接头处传导的安全系数 主要是胆碱酯酶抑制剂。 2免疫治疗 3避免用乙酰胆碱产生和或释放的抑制剂。乙酰胆碱受体和肌肉反应的阻滞剂等使安全系数降低的药物。,临床疗效分级,1.一般标准 2.记分标准,一般标准,（1）临床痊愈 症状和体征消失，正常生活，停用一切药物，年以上。 (2)临床近期痊愈 症状和体征消失，正常生活，停用一切药物或药量减少3/4以上，月以上。 (3)显效 症状和体征明显好转，生活自理、或轻工作，药量减少1/2以上，个月以上。 (4)好转 症状和体征好转，生活能力改善，药物用量减少1/4以上，个月以上无复发。 (5)无效 临床症状和体征无好转，甚至有恶化。,记分标准,方法详见前述：临床相对记分。 相对记分 95% 痊愈 80-95% 基本痊愈 50-80% 显效 25-50% 好转 25% 无效,两种记分标准的比较,一般标准简便易行，易于掌握 同一病人，治疗前、后的可比性差。 为开展某种新疗法，对新疗法作出较客观的评价，则应用相对记分标准。,治疗方法,几种常用疗法简介： 胆碱酯酶抑制剂： 明显减轻症状。 胸腺摘除：近年一般认为凡确诊为重症肌无力者特别是全身型者其首选治疗为胸腺摘除。 血浆交换：可使病情明显好转，暂时性的。严重病人，直到其它治疗起作用。 尤其是在胸腺摘除术前作血浆交换有助于病人度过术前较重期，我们的体会是：血浆交换特别适用于长期应用肾上腺糖皮质激素，减量后就加重，而准备作胸腺摘除手术的病人。,胆碱酯酶抑制剂,适应证： 除胆碱能危象以外的所有病人。 作用机制：使神经肌肉接头处乙酰胆碱量增加，增加击中受体的机会，有利传导。 新斯的明的化学结构与毒扁豆碱相似，是人工合成的化合物。新斯的明除能增加乙酰胆碱外，尚能直接作用于终板，它对骨骼肌的作用较强。,胆碱酯酶抑制剂副作用,有毒蕈碱样(M)-和烟碱样(N)-胆碱系两方面。 N-胆碱系作用，量适当时，对MG起治疗作用，使肌力增加；过量时，轻者表现为肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经原持续去极化性传导阻滞而表现意识障碍。 M-胆碱系作用，纯属副作用。重者可因心跳骤停、血压下降而致死亡。 在治疗中，不宜用胆碱系拮抗剂。 轻度M-胆碱系作用应引起警惕。,常用胆碱酯酶抑制剂,_ 药 名 常用量 作用持续 主要作 剂量 用法 时 间 用肌群 mg _ _ _ _ _ _ 甲基硫酸 1.0-1.5 30-60 四肢 0.5 注射 新斯的明 mg/次 min 溴 化 22.5-180 3-6 h 四肢 15.0 口服 新斯的明 mg/d 美斯的明 60mg/d 4-6 h 四肢 5 口服 吡啶 120-720 2-8 h 球部 60 口服 斯的明 mg/d _,甲基硫酸新斯的明,甲基硫酸新斯的明溶液稳定性好，供注射。 一般注射甲基硫酸新斯的明用0.51.5mg。对肢体无力效果较好。 副作用：它对胃肠和膀胱平滑肌的作用较强。在治疗MG有效剂量时对心血管、腺体和虹膜作用较不明显。,溴化新斯的明,溴化新斯的明口服约15分钟起效，30-60分钟作用达高峰，持续约2-6小时，其后迅速消失。 日量及每次用药的间期需人因而异。自45mg每日3次到每2小时1次(日量不超过150-180mg。需要前15-30分钟可口服15mg。,吡啶斯的明,吡啶斯的明 糖衣片60mg。 作用：起效温和、平稳、作用时间较长(2-8小时)等特点，一般投药间期为6-8小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。 用量：60-180mg，每日2-4次，病情严重者可酌情加量。 副作用：很缓和。必要时可用阿托品或6542对抗其副作用。,病情危重时，先胃肠道外给甲基硫酸新斯的明。用肌肉或皮下注射。待病情基本稳定后改为口服。 甲基硫酸新斯的明静脉注射的胆碱系副作用有时可致严重心动过缓、血压下降、甚至心跳骤停。应尽量避免静脉注射，必要时可与硫酸阿托品并用。,胸腺摘除术后用量问题,胸腺摘除后一短时期内，个别病人对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。当病人于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量与术前相同、甚至更小时，也有过量、甚至发生胆碱能危象的可能。 我们作了前瞻性研究。用量相同，术前半量和完全停用，直到必要时再开始。 结果发现：术后用术前半量，第三天改为全量效果最好。,只起对症治疗作用,胆碱酯酶抑制剂只能治标，不能改变免疫病理过程。 动物实验见神经肌肉接头处的病理改变治疗组为重。 故一般应配合其他免疫抑制剂等治疗。危象期间抢救时可短期应用。幼儿首次起病眼型者，可先单独用，（二年内四分之一可望自发缓解）。3-6个月无效，考虑加用肾上腺糖皮质激素。,胸腺摘除,适应症 早年手术死亡率高，控制较严。 现适应症逐渐扩大。 主张：凡全身型重症肌无力、无手术禁忌证的病人，甚至治疗无效的眼型病人，应考虑胸腺摘除治疗。 胸腺摘除现为MG首选治疗。,手术途径,(1)经颈横切口：切口较小，项链可部分盖住疤痕，较为美观。手术较不便，胸腺不易切除干净，复发机会较多。 (2)胸骨正中切口：胸腺摘除及纵膈脂肪清除术，视野大，摘除容易。疤痕较大，有碍美观，此种手术方式疗效较好。 (3)肋间侧切口：视野较大，摘除较容易。不太妨碍美观。脂肪组织中较小胸腺组织不易清除干净，复发率较高。 (4)胸腔镜手术，疤痕较小，疗效待定。,疗效,五年有效率约90% 术后半年内波动仍较大，2-4年渐趋稳定，5年后约90%有效，疗效持久。产后重症肌无力易加重，手术能预防女病人产后发生危象。 病人的淋巴结等二级淋巴器官中有合成AchRAb的细胞及其相应的辅助性细胞(Th)并存活数年，起效较慢。,影响疗效的因素,1，病程短、病情轻疗效较好 2，胸腺有生发中心疗效较好 3，年轻女病人的疗效较好 4，胸腺瘤者疗效较差 5，胸腺萎缩者也有一定疗效,术后变化规律,我们系统地观察32例MG胸腺术后病人 （1）早期 术后短期内，血AchRAb下降伴临床明显好转。 （2）中期 约一周时，血AchRAb回升伴症状复加重。 (3)后期 血清中AchRAb滴度渐下降，伴病情渐趋好转。,胸腺摘除术后出现MG,其可能机制有： (1)诱发： 手术诱发使原潜在MG表现出来。 (2)复发加重： 原有MG没诊断，术后加重。(3)去除抑制： 有些胸腺瘤可能由抑制性细胞组成，手术去除了抑制因素，临床上出现MG。 (4)其他因素：胸腺外因素也应考虑。,肾上腺糖皮质激素,适应证 (1)单纯眼型。 (2)胆碱酯酶抑制剂疗效不理想，不愿或无法作胸腺摘除的全身型病人。 (3)病情恶化不适于或拒绝作胸腺摘除的。 (4) 胸腺摘除后的病人。,作用机制,（1）免疫抑制 抑制AchRAb合成，也抑制其它抗体。 （2）易化作用 使突触前膜易释放Ach。 （3）再生 AchR数目成倍增加。,早期使病情加重,1，约48%加重，其中86%需辅助呼吸。 2，1-17(平均1.9)天开始，持续1-20(平均4.2)天。 此种治疗应当在有辅助呼吸器，最好是在有加强病房的医院内进行。,早期致病情加重的可能机制,(1)直接抑制神经肌肉接头处传递 1986年Miller报道是由于对神经肌肉接头处传递功能的直接急性抑制。 (2)促发胆碱能危象 增强胆碱酯酶抑制剂的作用，促发胆碱能危象。 (3)血AchRAb增高,疗效,半数有良效、80-90%有效。 缓解27.8%，显效52.6%，好转14.7%，无效5.2%。 0.5-60(平均13.2)天起效，用足量60天才能宣告无效。 疗效维持个月到10年，平均3.8年。,小剂量隔日疗法,60年代由Drachman等提出自小剂量递增法开始治疗。 目的：减少或减轻早期加重。 现认为小剂量递增法既不能减轻，更不能消除，而只能推迟其病情加重，已弃用。,大剂量递减比小剂量递增的优点,(1)短期达满意疗效。 (2)短期可减用胆碱酯酶抑制剂，治疗简单化。 (3)若加重多于治疗开始时期，医生、护士、病人和家属对此均较警惕。 (4) 可早日恢复正常生活。 (5) 胸腺摘除术，并发症减少。,常用的肾上腺糖皮质激素,_ 药 名 抗炎作用 潴钠作用 折算剂量 _ _ _ 氢化考的松 1.0 1.0 30.0 考 的 松 0.8 0.8 25.0 强 的 松 3.5 0.3 5.0 甲基强的松龙 4.0 0.3 4.0 地 塞 米 松 30.0 0.0 0.75 _,冲击疗法,适应证 1，危重病例， 2，争取短期内取得疗效者。 3，已用气管插管及人工呼吸者。,冲击疗法方法,甲基强的松龙 1000mg/d，静脉滴入， 连续天，第4天500mg， 以后每3天减伴至停药,副作用,约66.7%病人有不同程度副作用： 库兴氏体型(33%)、 白内障(26%)、 体重增加(18%)、 糖尿病、高血压(各12%)、高血脂。 溃疡病、消化道出血。 合并感染或加重 骨质疏松、骨折、股骨头坏死。,重症肌无力患者 糖皮质类固醇受体,GR是一种转录调节蛋白，与GC结合后被激活并向胞核内转移，直接激活或抑制靶基因的表达，最终导致细胞表型的变化7。GR有三个既相互独立又相互联系的功能区：中间的碱性区为DNA结合区，一个大的C末端区为激素结合区，N末端被称为未知功能区(或称为C区，主要是免疫决定区)。在不用激素的情况下，GR存在于胞浆的胞液部分，应用激素后，即可在核内发现它。非激活的受体为一个9S，分子量 310 000的复合物，激活的GR为3.2S，90 000。,皮质激素受体功能区示意图,MG患者外周血单个核细胞（PBMC）GR低于正常 治疗前GR越高GC疗效越好。 GC治疗使GR进一步下调。 MG患者GR亲和力无异常。 MG患者的GRmRNA水平明显低于正常，与测得的GR位点数密切相关, 提示MG患者有GR的mRNA转录过程异常 MG患者血浆中没有发现影响PBMC GR数的抑制因子存在,细胞毒剂,环孢霉素 环孢霉素治疗某些重症肌无力病人可能是一种有效的治疗。 赛斯平（赛可平、骁悉）,环孢素,是一种强效的免疫抑制剂，可逆地特异作用于淋巴细胞。动物实验表明环孢素可延长同种异体器官(皮肤、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小 肠和肺)移植的存活时间，抑制细胞介导免疫反应（包括同种异体免疫反应、迟发性皮肤过敏反应、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂性关节炎、移植物抗宿主反应和依赖T-细胞的抗体生成)。本品尚能抑制淋巴因子(包括L-2)的合成和 释放、阻断淋巴细胞生长周期中的G0期和G1早期阶段。本品不抑制红细胞生成，亦不影响吞噬细胞功能。使用本品患者与使用其他免疫抑制剂患者相比感染发生率较低。,环孢素主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。血液中3347%的环孢素存在于血浆中，49%存在于淋巴细胞中，512%在粒细胞中。 4158%在红细胞中。血浆中90%的环孢素与蛋白(主要为脂蛋白)结合。 环孢素经肝脏代谢，已知代谢产物有15种，消除半衰期为1027小时左右，主要以代谢物经胆汁及粪便排泄，尿中仅0.1%以原药形式排出。 小剂量（25到50毫克）开始，一般剂量25mg/kg/日，分23次口服，参考血浓度调整剂量，疗程36月以上。,【不良反应】最常见的副作用为多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性，亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。 【禁忌】 1、对环孢素过敏者。 2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇和哺乳期妇女禁用。 【注意事项】 1、本品必须在专科医师指导下遵照医嘱用药。 2、定期检测肝、肾功能和监测血药浓度，以调整用药剂量。 3、服药期间应避免食用高钾食物、服用高钾药品及保钾利尿药。 4、应避免与有肾毒性药物一起服用如：氨基糖甙类抗菌素、两性霉素B、甲氧苄氨嘧啶、苯丙氨酸氮芥等。,【药物相互作用】下列药物可以影响本品血药浓度，应避免联合用药，若须使用时，应严密监测环孢素血浓度并调整其剂量。 增加环孢素血浓度的药物：大环内酯类抗菌素、强力霉素、酮康唑、口服避孕药、钙离子通道阻断药、大剂量甲基强的松龙等。 降低环孢素血浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶以及静脉给药的磺胺异二甲嘧啶等。,环磷酰胺,作用机制 是氮芥衍化物，乃通过烷化作用攻击核酸，和核酸形成交叉联结，使脱氧核糖核酸生物活性减弱或丧失，致细胞分裂时不能正确复制。 对被抗原致敏后行有丝分裂、增殖的免疫活性细胞有直接杀伤作用。 不能杀伤记忆细胞，故不能消除记忆性免疫应答。,环磷酰胺用法和剂量,静脉注射，1000mg每天次，或200mg静脉注射，每周2-3次；口服每日100mg，直至总量10克。 儿童3-5mg/kg/d(100mg)分2次用，好转后渐减量，用2mg/kg/d维持(50mg/kg/d)。 血白血球4000或血小板10万时减量；白血球3000或血小板6万时停用。 (4)副作用 白血球、血小板减少，脱发，胃肠道反应，出血性膀胱炎等。,硫唑嘌呤,作用机制 于体内先降解为6-巯基嘌呤，再转成活