糖尿病 (1)

浅谈糖尿病治疗,糖尿病分类 (Classification of DM)（1999，WHO）,糖尿病(DM),1型糖尿病(Type 1 diabetes ),2型糖尿病(Type 2 diabetes),妊娠糖尿病(Gestational diabetes),其它特殊类型糖尿病(Other specific types of dibetes),糖尿病诊断标准,注：无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖明确诊断,糖代谢的分类,IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）,糖尿病诊断试验前注意事项,急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，须在应激消除后复查可以筛查糖化血红蛋白（2010年ADA：HA1c 6.5%）,口服葡萄糖耐量试验(OGTT),受试者过夜空腹（8-14小时），检测于晨7-9时开始无水葡萄糖粉75 g（1分子水葡萄糖 82.5g），溶于300 ml水，5分钟之内服完儿童剂量：每公斤体重1.75g，总量不超过75g服糖第一口开始计时，于服糖前和服糖后2小时分别在前臂采血测血糖,试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床血标本应尽早送检试验前3天内，每日碳水化合物摄入量不少于150g试验前停用可能影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等3-7天询问有无正在服用激素,已达到糖调节受损的人群均应行 OGTT 检查OGTT 不能用来监测血糖控制的好坏OGTT的两个作用：诊断糖尿病了解胰岛细胞功能（用100g馒头餐）(OGTT+INS释放或C-肽释放),2型糖尿病治疗,根据体重和血糖水平选择治疗方案,发病机制:1.胰岛素分泌的相对或绝对不足2. 胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,胰岛细胞,2型糖尿病发病机制示意图,累死了！,格华止的多个降糖机制是强效降糖的基础,Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301. Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33.Kirpichnikov D, et al.InMolecular andCellBiologyofType2Diabetes anditsComplications. 1998;14:161163,二甲双胍作为核心用药,与多种药物联合使用,适应症,(1) 肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2) 在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；(3) T2D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4) 二甲双胍延缓糖耐量减低（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。,禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使用;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。6、使用造影剂后48小时内或肾功能恢复正常前不能使用,不良反应,消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；过敏反应,促进胰岛素分泌的药物,磺脲类作用部位,钾离子通道,磺脲类药物作用机理,通过与胰岛细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP, 细胞膜去极化,增加钙离子内流，从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛细胞。,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,传统磺脲类,建议每一种药物不可用足量，最大剂量为足量2/3,使用条件： 尚存一定胰岛功能2型糖尿病患者不适用磺脲类药物的情况：（1）1型糖尿病（2）2型糖尿病患者发生以下情况： 各种急性并发症 发生某些应激状态，（3）已经出现严重的慢性并发症， 晚期糖尿病肾病、心力衰竭、 严重脑卒中、心肌梗塞、糖尿病足,磺脲类药物的不良反应：低血糖：最常见，老年人尤为常见。 肾功能不全，或老年患者使用需慎重。其他的副作用：很少见，消化道反应，皮疹，粒细胞减少，肝功能损害。,促进胰岛素分泌的药物,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈类药物与受体的结合位点与SU不同，其结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。,格列奈类药物,格列奈类作用特点,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。,起效快，作用时间短，作用强度强,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低,适应症,适用于：以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。可用于老年糖尿病患者,禁忌,1、T1D患者；2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、 高渗性昏迷、创伤及大手术者；3、严重肝肾功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者； 5、对格列奈类药物过敏者。,延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,作用机理： 淀粉 胰淀粉酶 -糖苷酶抑制剂双糖，蔗糖 寡多糖 (-) -葡萄糖苷酶 葡萄糖 吸收入血（血糖）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。,对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。,与磺脲类比较：在降血糖时不刺激胰岛素分泌,与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯,适应症,-糖苷酶抑制剂,不适合用-糖苷酶抑制剂的情况,不能单独应用治疗T1D和重型T2D;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/分钟）的患者禁用。妊娠及哺乳期妇女;在使用帮助消化的药物,注意事项,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类,胰岛素抵抗; Ins分泌功能降低(约54%),胰岛素抵抗; Ins分泌功能正常(约29%),胰岛素敏感;Ins分泌功能正常(约1%),胰岛素敏感;Ins分泌功能降低(约16%),新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在,Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,圣安东尼心脏研究 n=1,734 随访7年，195人进展为2型糖尿病,83%,第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物噻唑烷二酮类早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮(艾丁)。,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1. 单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU 2. 与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 3. 与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,4 糖耐量减低(IGT)的治疗。 IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 从病理生理角度来说此类药会有良好的效果; 5 非糖尿病胰岛素抵抗。 除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多 囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。 6 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,临床应用,副作用,水肿、水潴留和体重增加： 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。骨质疏松肝功能异常者慎用,选用口服降糖药的技巧,要有空腹血糖和餐后血糖的概念熟知哪些药物降空腹血糖，哪些降餐后血糖把降低空腹血糖放在优先考虑的位置根据糖化血红蛋白判断是空腹血糖升高为主还是餐后血糖为主，结合血糖控制目标和每种降糖药的降糖效力选择合理的口服降糖药,以控制空腹血糖为主：二甲双胍：格华止，倍顺，立克糖磺脲类：达美康缓释片(格列齐特) 瑞易宁（格列吡嗪控释片） 亚莫利(格列美脲) 噻唑烷二酮类药物： 罗格列酮(文迪雅，罗力，爱能) 吡咯列酮（瑞彤）DPP抑制剂：捷诺维（西格列汀）,以控制餐后血糖为主：糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜糖苹，卡博平） 米格列醇片(奥恬苹) 伏格列波糖(倍欣) 米格列奈钙片格列奈类：瑞格列奈 （诺和龙，孚来迪） 那格列奈（唐力）磺脲类：格列喹酮（糖适平） 格列吡嗪 （秦苏，美吡哒）,随着HbA1C的升高，空腹血糖对HbA1C的贡献率逐渐增加，达标意义大于餐后血糖,Diabetes care2003;26(3):8815,100,0,50,贡献率 (%),10.2,70%,30%,HbA1c (%),HbA1c达标:空腹和餐后血糖贡献率,50%,55%,60%,空腹血糖,餐后血糖,N=290,口服降糖药的降糖效力,DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes Care.2009, 32:111.,联合用药也不会使HbA1c 下降 超过3%,2型糖尿病控制目标,根据年龄，糖尿病病程，并发症，预期寿命，低血糖的发生频率等选择合理的控制目标,对于预期寿命较长的患者，在极少发生低血糖的情况下，尽量向理想水平靠拢,举例,HbA1c与平均血糖水平的关系,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c7.0%,3个月后HbA1c7.0%,BMI24,（1）,饮食、运动、保持理想体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,3个月后HbA1c7.0%,BMI16.6mmol/L时，初始剂量约为30-40U/d。,胰岛素的降糖效力,敏感系数 （x) = 定义：注射1单位胰岛素25小时 BG降低的数值为x（mmol/L),胰岛素敏感系数,1500,每日总量 18,注：影响因素：DKA、肾功能衰竭、使用糖皮质激素、体 重的显著变化、体力活动,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,胰岛素补充剂量计算,补充量= BG = 实际血糖Y = 理想血糖胰岛素敏感系数 X = 1500/每日胰岛素用量,举例,根据1500法则，胰岛素敏感系数X=1500/(胰岛素总量18)假设某患者胰岛素总量为30个单位，X=1500(30 18 ）=2.8mmol/L,指一个单位胰岛素在25小时可降低2.8mmol/L血糖加6个单位餐前剂量，餐后血糖为12mmol/L，餐后血糖的理想值是 8mmol/L少加胰岛素=(12mmol/L-8mmol/L)2.8mmol/L=1.4即表示该餐前剂量可调整为（61.4）6.4个单位,谨防低血糖,低血糖症状：全身软弱，饥饿感，出冷汗，心慌，手抖，头晕。处理：意识清楚者：口服15-20g糖类食品（葡萄糖为佳），每15分钟监测血糖一次，血糖仍小于3.9再给予15g葡萄糖口服；若血糖升到3.9以上但距离下一次就餐时间在1h以上，可给予含淀粉或蛋白质食物。意识障碍者（不讲了）,区分黎明现象和苏木杰（Somogyi）现象,苏木杰现象常见于1型糖尿病患者，2型糖尿病很少见。而且是睡前使用中效胰岛素的1型糖尿病患者。询问病史（有无夜间低血糖）查看血糖记录，尤其是晚餐后血糖。常表现为晚餐后血糖较低，而晨起血糖明显升高的现象。处理：测睡前血糖（胰岛素注射前）和凌晨两三点血糖苏木杰现象确定后要减少睡前胰岛素注射剂量黎明现象要增加控制空腹血糖的胰岛素剂量,另外：注意识别无知觉性低血糖（主要是老年人）,案例,男性，55岁，诊断2型糖尿病6年，近1年开始睡前加用来得时12u，三餐前口服降糖药控制血糖（拜糖苹），最近监测空腹血糖在12mmol/L左右，自觉最近消瘦明显（饮食如常），现身高172cm，体重65kg。,1、OGTT+C-P释放试验：,2、糖化血红蛋白 11.5%3、尿常规：尿糖（4+），尿酮（）