2015.11.20 晚期胃癌一线化疗方案的优化选择

晚期胃癌一线化疗方案的优化选择,甘肃省人民医院肿瘤内科 张旭霞,胃癌是中国发病率最高的消化道肿瘤,世界癌症发病瘤谱,中国癌症发病瘤谱,IARC GLOBOCAN 2008,中国胃癌死亡率远远高于发达国家胃癌的治疗任重而道远,IARC GLOBOCAN 2008,胃癌整体治疗策略,可切除胃癌,以手术治疗为主的综合治疗,不可切除胃癌,以化学治疗为主的综合治疗,近50%患者术后复发,1.NCCN中文版2012 V2；2. 卫生部胃癌诊疗规范,目录,目录,晚期胃癌治疗的化疗发展史,1960,1990,2000,2006,2010,最佳支持治疗,单药,两药,三药,靶向治疗,开始探索晚期胃癌治疗,化疗优于最佳支持治疗,氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉,两药优于单药氟尿嘧啶+铂类,氟尿嘧啶+铂类+靶向,晚期胃癌化疗方案繁多在指南指导下如何优化化疗方案？,NCCN中文版2012 V2,目录,目录,2000s-两药联合方案优于单药方案,Clin Oncol 24:2903-2909,基于11个研究的两药方案vs单药方案的在OS方面的meta分析,指南常规推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案,两药方案：主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者,ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案，是否需要三药联合仍存在争议。,NCCN首选两药联合方案，体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合顺铂-唯一的1类推荐氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）联合奥沙利铂-2A类推荐,ML17032研究奠定XP成为胃癌晚期一线化疗的标准方案,5-FU+CDDP,ML17032晚期胃癌一线治疗期临床研究奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位,随机分组,FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 iv d15 q3w静脉输注3小时,n=156,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案,KPS 70%1875 岁进展期/转移性胃癌 (AGC),Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,XP希罗达顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 pod114 q3w静脉输注3小时,XP方案疗效非劣效于FP方案,ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,两方案3/4级不良反应发生率相当，耐受性良好,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,X/F+CDDP,FLAGS晚期胃癌一线治疗期临床试验显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于FP方案,主要研究目的:SP方案的总生存期（OS）优于FP方案,J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,随机分组,FP5-FU顺铂1000mg/m2 100mg/m2 iv d15 q4w静脉输注, d1,n=527,n=526,PS =0或1 18 岁进展期/转移性胃癌 (AGC),SPS1顺铂50mg/m2 bid 75mg/m2 pod121 q4w静脉输注, d1,SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异,J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败,SP对比FP减少了血液毒性但是显著增加了肝脏毒性,*,*,*,*,*: P0.05,J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,AIO晚期胃癌一线治疗期临床研究显示奥沙利铂可替代顺铂,主要研究目的: PFS,随机分组,FLPF: 2,000 mg/m2 24h L: 200 mg/m2P: 50 mg/m2 q2w,n=112,n=108,2786 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)既往未因AGC接受治疗,FLOF: 2,600 mg/m2 24hL: 200 mg/m2 O: 85 mg/m2 q2w,J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.,两方案PFS/OS无统计学差异，疗效相当,J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.,OS,PFS,除外周神经毒性外FLP的3/4级不良反应较FLO更高,J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.,*,*,*,*,*,*: P0.05*: P0.01,卡培他滨：1000mg/m2bid 口服 d114 q3w奥沙利铂：130g/m2 静脉输注2H,XELOX方案一致性的疗效被临床广泛应用,Bang YJ.Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Dec;11(12):1791-806.,小结：两药方案,胃癌化疗首选两药联合方案,卡培他滨 Vs 5FU,奥沙利铂 Vs 顺铂,XP/FPNCCN指南 1类推荐Xelox/FolfoxNCCN指南2A类推荐,奥沙利铂与顺铂疗效相当除外周神经毒性外，FLP的3/4级不良反应较FLO更高,Meta 分析显示卡培他滨疗效优于5-Fu 卡培他滨可替代静脉输注5-FUNCCN指南,目录,适合选择三药化疗方案的患者,需要快速缓解症状,体力状况好,争取最大治愈可能,mX/FP+ 三药方案的优化选择,X/F+CDDP,mX/FP + 紫杉类,TCX/F,V325晚期胃癌一线治疗期临床试验显示紫杉类药物对胃癌患者有效,随机分组,FP组CDDP 100 mg/m2(d1)5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w,n=221,n=224,进展期胃癌(n=445),DCF组DOC: 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1)FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,DCF组的TTP/OS显著优于FP组,TTP,OS,DCF 中位：5.6个月,CF 中位：3.7个月,Log-rank P0.001,DCF 中位：9.2个月,CF 中位：8.6个月,Log-rank P=0.02,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,DCF组3/4级血液毒性较高,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,V325: 加用多西紫杉延长TTP,OS,提高了RR,但是显著增加了血液毒性,*,*: P0.05,*,*,REAL-2晚期胃癌一线治疗期临床试验奠定EOX为三药联合的优选方案,随机分组,E 表阿霉素C 顺铂X 希罗达,E 表阿霉素O 奥沙利铂 X 希罗达,E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶,PS =0，1，2 18 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)或胃食管结合部癌,主要研究目的: 总生存期,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,希罗达组的总生存与5FU组相当奥沙利铂组的总生存与顺铂组相当,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,EOX组的总生存显著高于其他组,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐,小结：三药方案,三药方案是基于“XP/FP”的优化基础上增加蒽环或紫杉类药物鉴于其高效高毒的特性，各指南推荐对于体力状况评分较高的患者考虑使用三药联合方案,ECF和其改良方案（EOF、ECX和EOX）为1类推荐,DCF为1类推荐DCF改良方案为2A类推荐（多西他赛+卡铂+5-FU为2B类推荐）,卡培他滨 Vs 5FU,EOX方案的患者生存获益显著优于ECF和其他改良方案,氟尿嘧啶+铂类+蒽环类,目录,mX/FP+分子靶向药物的选择,X/P+CDDP,ToGA晚期胃癌一线治疗期临床试验开创胃癌个体化治疗新纪元,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697.,*HER2阳性：IHC 3+ 或FISH+,随机分组,5-FU或卡培他滨+ 顺铂+曲妥珠单抗,n=290,n=294,筛选3807例患者 810例HER2 + (22.1%)伴有HER2 阳性* 的进展期胃癌患者(n=584),5-FU 或卡培他滨+ 顺铂,对HER2阳性*胃癌第一次将总生存期延长至16个月,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,中位OS16.011.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697,*HER2阳性: IHC3+或IHC2+/FISH+,靶向药物多与卡培他滨为基础的方案联合,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,小结：化疗联合靶向,三期临床研究靶向药物均以mXP为基础化疗方案,卡培他滨 Vs 5FU,曲妥珠单抗联合mXP用于HER2过表达的胃腺癌患者NCCN指南,谁是下一个Her2？,目前仅有经证实了的靶点是HER-2那么未来谁是下一个HE