新药研究及新药临床试验设计PPT课件

1,第二章 新药研究及新药临床试验设计,2,新药系指我国未生产过(未上过市)的药品。增加新的适应症，改变给药途径制成新复方制剂和改变剂型的亦属新药范围。,一、新药的基本概念,3,我国将新药分为：中药（天然药物)、化学药品和生物制品三大类。每一类又各分为若干类 (P7-8 表2-1）。,新药分类,4,二、新药研究的基本过程,临床前研究1.药学研究：药物理化性质、纯度、剂型、稳定性及质量标准(P9)2.主要药效、一般药理学、动物药代动力学及毒理学研究.(表22),申请生产和试生产,3.临床试验（、）及生物等效性研究,申请临床研究,5,1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致107人死亡。1938年美国FDA首先实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical Practice，药物临床试验管理规范。,药物临床试验的提出,6,60年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。,7,8,一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。 反应停（thalidomide） 新生儿短肢畸形 （镇吐） （万例以上畸形儿） 心得宁 眼粘膜皮肤综合症 （窦性心动过速） （20万例后证实） 碘氯羟奎 视神经与末梢神经 （治疗阿米巴病） 病变综合症,9,动物实验只能发现1323的人体不良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主观的）。而有时候，动物出现假阳性。可以说，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。,新药临床试验的重要性,10,1991年欧共体国家药品临床试验规范颁布,1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南,韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）,中国/WS01/CL0001/1998年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发 1999年SDA颁发药品临床试验管理规范,11,三、药品临床试验管理规范（GCP）与药品有关的 5个P生产规范 (good manufacturing practice GMP),非临床实验规范 (good laboratory practice GLP),临床试验管理规范 (good clinical practice GCP),经营质量管理规范(Good Supply Practice GSP),中药材生产质量管理规范（GoodAgriculturalPracticeforChineseCrudeDrugs GAP）,12,GCP是有关临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录分析、总结和报告。凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按GCP进行。 GCP的基本内容:,GCP,13,1、选择合格的临床试验单位和研究人员 单位:必须得到SFDA认证批准;其设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。研究者:具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力;并经过GCP培训。,2、建立各单位的伦理委员会 确保受试者的权益应有非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其他单位的委员，至少5人，并有不同性别的委员该委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响,14,3、制定符合GCP要求的临床试验方案内容:试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织、数据处理、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。,4、受试者签署知情同意书 试验目的、过程与期限、检查操作、可能的受益和风险与不便、可能被分配到试验的不同组别。以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务 签名并注明日期,15,5、建立标准操作规程 标准操作规程（standard operating procedure,SOP）是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的操作规程。SOP应是可操作的，有详细的操作步骤以便遵从。,6、进行正确的统计分析与数据处理 7、建立临床试验质控监督体系 试验单位对承担任务的质量监督。SFDA或申办者对临床试验的系统检查(监查,稽查),16,研究者的职责 与申办者协商制定临床试验方案，按规定选定研究人员。严格执行临床试验方案。若有严重不良反应事件，必须及时报告，并及时采取有效措施保护受试者。接受检察员的定期访视及SFDA的视察。试验结束后，撰写总结报告。,17,临床试验方案 包括研究题目和立题依据，试验目的，试验设计类型，盲法试验密码，受试者选择和淘汰，用药方案，观察指标，不良事件观察、记录和归因，疗效评定标准，试验结果评价方法，工作进度等。,18,试验设计及数据处理 受试病例数的估计应以统计学为基础，必须满足临床试验的目的和受试疾病性质的要求。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统计工作者参与。,19,申办者的职责,1.向SDA递交新药临床试验申请。向研究人员提供临床前研究资料，与研究者一同商定临床试验方案。提供必要的经费保证。,2.提供按GMP要求制备的受试药和对照药，按试验要求包装。建立试验药品的登记、保管和分发管理制度。,3.任命经过适当训练的监察员（monitor）。,4.若发生严重不良事件，应协助研究人员采取有效措施以保护受试者的安全；对确定由受试药所致损害，应提供必要的补偿。,20,期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学）,四、新药的临床试验与评价,21,（一）试验前准备 1. 获得SFDA的批文，及药检部门对该批新药的质量检验合格证明。 2. 研究者审查全部临床前研究资料，并制定试验方案。并报伦理委员会通过。研究者应复习临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究计划内容与要求。 3.签署知情同意书。,22,（二）耐受性试验 1. 分组 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些）,各个试验组剂量由小到大逐组进行，当出现不良反应，停止试验。 每组68人，不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,23,2.确定最小初试剂量,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量同类药临床有效量的1/10无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,24,由临床前资料估算确定最小初试剂量,Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,25,举例：某药口服临床前药效及毒性结果 小鼠急性 LD503000 mg/kg, LD101900 mg/kg 最小有效量MED200 mg/kg 大鼠急性 LD501000mg/kg 最小有效量MED100 mg/kg 长毒的最低有毒量360 mg/kg 家犬长毒试验中的最低有毒量180 mg/kg 长毒的最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,26,续前例：起始剂量估算（mg/kg） mg/kg Blach well Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/600 200/100 1900/100 5.0 2.0 19大鼠 1000/600 360/60 100/100 1.7 6.0 = 1.0家犬 180/60 180/40 3.0 4.5人体 10/10 1.0取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人)。注意：安全范围很大的药物可取最大值,27,3.确定最大试验剂量 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量大动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10大动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性当剂量递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达到最大剂量，试验亦应结束。,28,续举例：最大剂量估算(mg/kg) mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 临床有效量 1/10 1/5-1/2家犬MTD 180/1018 60/512人体MED 10取最大值 18 12 10 最大剂量定为18 mg/kg(1000 mg/人) 比起始量1.7mg/kg大10倍,故递增6-7次即可,29,续前例：试验安排（爬坡试验） 起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法 2人 2人 2人 2人2人 2人 / 第一轮 (重1人) 第二轮 / / 4人 4人4人 1人 (轻1人) 固定例数法 2 4 6 6 6 6 递增返回法 第一轮 900 mg有一人重度反应,故不做1200 mg 用该量重复一人出现轻度反应.故第二轮用 330, 500,670 mg 组,各加做 4 人.本次试验共 25人. 固定例数法，人数稍多，但进行速度快，反而常用。次给药试验选第4组进行，无反应再用第5组试验，有反应则选第4组试验,30,（三）药动学 ( 药代动力学 ) 试验 (1)受试人数：20-30人 (2)分组：对照 (3)测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 .,31,判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。,32,生物利用度 通过受试药非血管途径与静脉途径应用的AUC ，计算受试药非血管途径应用的绝对生物利用度。,通过受试药T和同类标准参比制剂R经同一非血管途径的AUC ，计算受试药的相对生物利用度。,33,判断受试药与参比制剂的生物等效性（bioequivalency），这是考核仿制新药制剂内在质量的重要指标之一。,34,二、期临床试验 “随机 对照 重复” 在 随机 对照 条件下详细考察药物的疗效、适应证和不良反应，对新药的安全有效性作出确切评价，据此推荐临床给药剂量。,本草图经载：“当使二人同步，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如。” 对照性临床试验概念在早期中国医药学中的体现,35,对照性临床试验的设计原则（四R） P18受试对象的选择应具有代表性（Representativeness）入选标准、排除标准及淘汰标准。,36,试验结果应具有重复性（Replication）。,临床试验设计应具备合理性（Rationality）专业技术的要求和临床 统计学要求。且要方便易行。,37,对照试验一般原则:应符合“齐同可比”的原则。对照组应能具备监控条件变化的作用。应考虑精神因素的影响（安慰剂，双盲法）。阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用安慰剂（仅用于慢性病人）。,38,合理设置对照：（安慰剂或有效药） 安慰剂对照（阴性对照）：不含任何药理活性成分（如淀粉或乳糖）且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。,适用于：慢性或功能性疾病药物的临床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反应），目的:避免假阳性结果,39,有效药对照（阳性对照）用于急重疾病选择原则：（1）国家卫生行政部门正式批准上市的 有效药品或药典收载的药品。,（2）应是本项临床试验适应症常规治疗 药物，作用机理用药方式方面与受 试药有一定可比性。,40,常用对照性临床试验设计方法1.平行对照设计（parallel controlled design） 同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。,2.交叉对照设计（cross-over controlled design） A组（受试药 洗脱期 对照药 ）TOR B组（对照药 洗脱期 受试药）ROT 减少抽样误差以及顺序误差3.序贯对照试验,41,随机对照试验类型表_平行对照试验 交叉对照试验 _ 随机分组： 随机分组： 治疗组A 治疗组I 先A药，后B药 对照组B 治疗组II 先B药，后A药随机分组： 随机分组：治疗药物 治疗组A 治疗组I ABCD 治疗组B 治疗组II DABC 治疗组C 治疗组III CDAB 治疗组D 治疗组IV BCDA（或安慰剂对照组P）随机分组： 随机分组：治疗药物或安慰剂 治疗组A 治疗组I ABA+BP 治疗组B 治疗组II PABA+B 治疗组A+B 治疗组III A+BPAB 安慰剂对照组P 治疗组IV BA+BPA_,42,3.随机化 临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(Randomization)。p19,（1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。,(2)均衡随机（分层随机）先将一些主要的易控因素均衡分配到各组；再对那些难以控制的次要因素随机分组。(2)均衡顺序随机先将可能影响试验的一些主要因素进行均衡处理，次要因素尽做记录不作分组依据。P20,43,4.盲法设计 消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。,单盲法 只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。,44,双盲法（d