浅谈对氟伏沙明的认识.ppt

1、浅谈对氟伏沙明的认识,氟伏沙明是SSRI里面五朵金花之一，从分子结构来看，是唯一的单环SSRI，其单环结构化合物相对较小，发生过敏反应可能性更小一些。,氟伏沙明,西酞普兰,舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,受体作用与机制,激动Sigma-1受体,抑制褪黑素降解,与其他受体亲和力低2,舍曲林,西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀,氟伏沙明,Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237. Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91. von Bahr C. Eur J Clin Pharmaco

2、l. 2000;56(2):123-7.,抑制5-HT再摄取,一、5-HT再摄取的作用,氟伏沙明,抑制5-HT再摄取,选择性5-HT回收抑制剂阻断5-HT回收的强度依次为帕罗西汀艾司西酞普兰舍曲林氟西汀西酞普兰氟伏沙明,氟伏沙明,氟伏沙明拟5-HT相对五朵金花里面较弱，但仍有高度选择性抑制5-HT再摄取作用。 治疗抑郁症状 治疗强迫症状 改善焦虑症状,二、 激动Sigma-1受体,激动Sigma-1受体,氟伏沙明,氟伏沙明,与Sigma-1受体亲和力高，激动Sigma-1受体，提高对强迫症状的控制。 原理评论：强迫症5-HT能低下，多巴胺升高。SSRI升高5-HT能，抗强迫，其中氟伏沙明和舍曲

3、林还激动与Sigma-1受体，增加谷氨酸能，后者抗DA能，进一步抗强迫。但舍曲林又阻断DA回收，拟DA能，有致强迫因素，故抗强迫效果不如氟伏沙明。 Sigma-1受体亲和力比较： 氟伏沙明舍曲林其他氟西汀西酞普兰帕罗西汀,氟伏沙明通过激动Sigma-1受体治疗强迫症,帕罗西汀 西酞普兰 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明,SSRIs 1 受体的亲和力 ( 1/ 2 Ki ratio),氟伏沙明是1 受体亲和力最高的SSRI,一项动物研究，使用ICR小鼠(n=8-14)进行大理石掩埋行为测试（一种强迫症的动物实验模型），结果显示：氟伏沙明可显著减少强迫行为，这种作用可被1 受体抑制剂BD1047抑制（*P

4、0.01 vs 空白对照 #P0.05 vs氟伏沙明单药治疗）,氟伏沙明激动1 受体改善强迫行为,Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491 Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):149-54.,氟伏沙明治疗精神病性抑郁,既往不同研究中，药物治疗6周时，不同药物治疗精神病性抑郁的有效率（有效是指：HAMD 分数8；没有妄想症状）,既往研究中，氟伏沙明的有效率约为80%，接近ECT治疗的有效率,有效率%,Am J Psychiatry. 1996;153(3):414-6. CNS Spectr. 2005;10(4

5、):319-323. Aging. 2008 ; 25(8): 631647.,三、主要抑制P450酶的1A2,2C19,抑制褪黑素降解,氟伏沙明,Hrtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-174,6-羟基褪黑素,乙酰羟色胺,CYP1A2 CYP2C19,CYP1A2,褪黑素,褪黑素经肝脏代谢为6-羟基褪黑素（主要）和乙酰羟色胺 人体肝脏的体外研究发现：氟伏沙明可完全抑制6-羟基褪黑素形成，部分抑制乙酰羟色胺形成,1、独特的褪黑素降解抑制作用,一项随机，双盲，自身对照研究，入组7名健康志愿者，间隔6-8天随机给予 氟伏沙

6、明、西酞普兰或安慰剂（16:00给药）,氟伏沙明升高褪黑素水平与自然节律完全一致,von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.,抑制褪黑素降解，提高体内天然褪黑素水平 改善夜间睡眠质量 对白天行为影响小,2、其它通过P450酶的作用,氟伏沙明重度抑制1A2酶和2C19酶,中度抑制3A4酶和2C9酶,轻度抑制2D6酶 通过对上述酶的作用，影响血药浓度。（提高风险？OR 经济用药？） 主要经1A2酶代谢的专科药物有：氯氮平、奥氮平、三环抗抑郁药、度洛西汀、米氮平、卡马西平、心得安。,降低药物的清除率,氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4

7、和2C19代谢，次要经2D6和2C9代谢。 奥氮平主要经1A2酶代谢，次主要经2D6和2C19和2C9，次要经3A4代谢。 心得安主要经1A2和2D6酶代谢,部分经2C19代谢。 阿普唑仑主要经3A4代谢，次要经2C19代谢。,四、对其它受体的亲和力,与其他受体亲和力低2,氟伏沙明,抗组胺活性可能导致： 嗜睡 过度镇静 性功能损害 体重增加 记忆和注意力损害 精神运动损害,Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491,氟伏沙明 帕罗西汀 文拉法辛 舍曲林 氟西汀 西酞普兰,SSRIs中与H1受体亲和力最低,抗抑郁药物与H1受体的结合力（Ki值）,292

8、50 23770 11000 6578 1548 283,氟伏沙明 文拉法辛 西酞普兰 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀,抗胆碱能可能导致：,SSRIs中与M1受体亲和力最低,抗抑郁药物与M1受体的结合力（IC50值）,34000 11000 5600 3100 1100 210,口干 便秘 性功能障碍 心动过速 视力模糊 尿潴留 疲劳 精神错乱 记忆损害 注意缺陷 眩晕,Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491,抗抑郁药物与NE受体的结合力（IC50值）,NE摄取阻断可能的临床结果是： 震颤 心动过速 性功能障碍 直立性低血压,SSRIs中与NE受体亲和

9、力低,西酞普兰 去甲基西酞普兰 氟伏沙明 文拉法辛 氟西汀 舍曲林 帕罗西汀,6100 740 620 620 370 160 80,Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491,治疗前后的体重变化（kg）,帕罗西汀,米氮平,阿米替林,西酞普兰,氯米帕明,度洛西汀,艾司西酞普兰,氟伏沙明,舍曲林,曲唑酮,吗氯贝胺,氟西汀,文拉法辛,安非他酮,Dent R, et al. PLoS ONE 2012; 7(6): e36889,氟伏沙明对体重影响小,2012年发表的一篇综述，比较了目前常用的抗抑郁药物对体重的影响,氟伏沙明对性功能影响较小,J Clin

10、Psychopharmacol 2009;29: 259Y266,安慰剂 米氮平 氟伏沙明 艾司cit 度洛西汀 氟西汀 帕罗西汀 西酞普兰 文拉法辛 舍曲林,在病人中发生的百分比,一项Meta分析，选取2008年7月前进行的观察“服用抗抑郁药物单药治疗后性功能障碍发生情况”的研究，分析治疗后出现性功能障碍的比例,氟伏沙明较少引起焦虑及激越症状,Kasper S, Heiden A. Hum Psychopharmacol 1995;10:S163-172. Wagner W, Zaborny BA, Gray TE. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(4):2

11、23-7. 西酞普兰说明书,舍曲林说明书 Sheehan DV, Burnham DB, Iyengar MK. J Clin Psychiatry. 2005;66:34-40. 文拉法辛说明书,抑制5-HT再摄取,激动Sigma-1受体,抑制褪黑素降解,与其他受体亲和力低,Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237. Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91. von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.,快

12、速有效改善抑郁焦虑强迫症状（SSRI）,有精神病性作用，增加控制治疗的疗效（Sigma-1）,改善睡眠质量同时对白天行为影响小（Sleeping）,安全性高，尤其是对性功能影响小，药源性激越少， 对认知损害小（Safety）,氟伏沙明,治疗与应用,强迫症 加拿大收生部门批准氟伏沙明治疗强迫症。内部比较：Askerman等对安慰剂-对照试验的再分析发现，7项氯丙咪嗪试验的Y-BOCS分比安慰剂纯下降8.19分，4项氟伏沙明试验的纯下降4.84分，舍曲林纯下降2.47分，3项氟西汀试验线下降1.61分,提示抗强迫效应：氯丙咪嗪氟伏沙明舍曲林氟西汀。,强迫谱性障碍 1、疑病症：Fallon等（200

13、3）一项开放标签试验给18例疑病症病人以“许多改善”定义为有效，周安慰剂清洗期间4例脱落，14例服用氟伏沙明治疗12周，治疗推进分析的有效率为57%（8/14），至少完成6周试验的病人有效率73%（8/11）。,强迫谱性障碍,2、抠皮肤：抠皮肤是对健康皮肤过度的抠抓或挤压，或习惯性抠抓已损害的皮肤，导致大量疤痕，一项12周开放试验显示，14例抠皮肤患者服用氟伏沙明有效。,不良反应,拟5-能 激动5-1受体：抑5-回收，增加5-水平的强度依次为：帕罗西汀艾司西酞普兰舍曲林氟西汀西酞普兰氟伏沙明。激动5-1受体，可抑制快眼动睡眠，引起睡眠片断（睡眠不连贯）。,不良反应,激动5-2受体：可抑制释放，

14、引起：儿童、青少年自杀；不宁腿综合征；额叶动力缺乏；锥体外系反应；高催乳素血症；出汗。 5-综合征。（三兴奋） 1、精神兴奋；2、运动兴奋；3、植物神经兴奋,拟能效应：抑制回收依次为：舍曲林帕罗西汀氟西汀西酞普兰氟伏沙明艾司西酞普兰。 拟能易感精神症状、改善警觉和认知，增加胃肠蠕动，引起轻度腹泻。,拟去甲肾上腺素（）能效应：阻断5-回收的选择性是相对的，多少还阻断回收。 抑制回收的程度由大到小依次为：帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰艾司西酞普兰。 作用：焦虑和行为激活；升高血压；此处值得提到的是氟西汀最易感焦虑，发生率10%-15%。,对性功能的影响,早泄：拟5-能，通过激动5-2受体而抑

15、制射精。Waldinger等研究报告，延长射精潜伏期，其程度依次为：帕罗西汀476秒氟西汀211秒舍曲林117秒氟伏沙明55秒安慰剂18-29秒。,生殖效应,致畸：大规模研究证明，妊娠妇女服用氟伏沙明，胎儿不增加重性致畸率。美国将氟伏沙明归为类妊娠药，类妊娠药物是指致畸危险性不能被排除。妊娠4个月以后服药，只可能引起行为畸形。,早产和流产：增加5-能，5-引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎盘早期剥离，引发早产，早产倾向减轻出生体重。严重导致流产（相对危险性1.45）,撤药和中毒综合征：妊娠7-9个月服用，30%的新生儿有撤药综合征。表现一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速

16、；也可出现中毒综合征，表现锥体外系症状、呼吸窘迫、进食时发绀、黄疸、低血糖等。,哺乳：每次哺乳从开始到结束，氟伏沙明乳药浓度/血药浓度之比呈梯度上升，放弃后期乳汁可减少婴儿吸收氟伏沙明的剂量；放弃氟伏沙明达峰时间前后的乳汁，可减少婴儿吸收氟伏沙明的剂量。,药物相互作用,主要通过P450酶的作用影响合用药物的疗效。（略）,记忆板,阻断5-水平的强度依次为：帕罗西汀艾司西酞普兰舍曲林氟西汀西酞普兰氟伏沙明。 抗强迫效应：氯丙咪嗪氟伏沙明舍曲林氟西汀。 拟能效应：舍曲林帕罗西汀氟西汀西酞普兰氟伏沙明艾司西酞普兰。 抑制回收的程度依次为：帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏沙明西酞普兰艾司西酞普兰。 延长射精潜伏

17、期，其程度依次为：帕罗西汀476秒氟西汀211秒舍曲林117秒氟伏沙明55秒安慰剂18-29秒。,参考文献,1.Stahl S M. Essential PsychopharmacologyM. 2000:235-237. 2.Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91. 3.von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7. 4.Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482491 5.Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):149-54. 6.Am J Psychiatry. 1996;153(3):414-6. 7.CNS Spectr. 2005;10(4):319-323. 8.Aging. 2008 ; 25(8): 631647. 9.Hrtter S, et al. J Clin