《脂肪酸降解》PPT课件.ppt

1、1,脂肪酸降解代谢 脂肪的消化、动员和转运 脂肪酸氧化 酮体代谢,LW-1,Orca,Ruby-throated hummingbird,Golden plover,Camels,2,17-1,胆汁盐乳化食 脂成混合微团,小肠脂肪酶 分解甘油三酯,FA等降解产物被小肠 黏膜吸收并重新转化 成甘油三酯,甘油三酯与胆固醇和 载脂蛋白结合成乳糜微粒,乳糜微粒经由淋巴和 血液转运到周边组织,被载脂蛋白C-II激活 的脂蛋白脂肪酶释放 出FA和甘油,FA进入细胞,FA被氧化用作燃料或 重新被酯化用于贮存, 食脂在小肠吸收,1. 脂肪的消化、 动员和转运,(cf. p401),3,17-2,载脂蛋白,磷脂

2、,甘油三酯和胆固醇酯,胆固醇,可激活位于毛细血管壁上的脂蛋白脂肪酶,- 表面为一层磷脂， 头部与水接触 - 甘油三酯螯合在 内部，占总质量的 80%以上 - 凸出的载脂蛋白 (B-48, C-III和C-II) 均为乳糜微粒组分 的吸收和代谢信号,乳糜微粒 chylomicron (直径100500 nm),自学,(cf. Fig. 15-2),4,17-3, 激素触发储脂动员,= 低血糖通过肾上腺素和胰高血糖素 对脂肪细胞腺苷酰环化酶的级联放 大作用而促进储存甘油三酯的降解,- 激素经由GS蛋白 激活环化酶生成cAMP,- 被cAMP激活的 蛋白激酶A将激素敏感 脂酶和脂滴相关蛋白磷 酸化，

3、使脂酶接近脂滴 以水解其甘油三酯,- 游离FA经由血清 白蛋白转运至肌细胞,- FA氧化并释出ATP 供肌肉收缩等耗能代谢,自学,(cf. Fig. 15-3),5,17-4, 甘油可进入糖酵解 (肝、肾),L-甘油-3-P,二羟丙酮-P,D-G3P,lower activity in myocyte,6,17-5, (长链) FA活化后才能进入线粒体,- 活化态为酯酰-CoA - 酯酰-CoA合成酶 - 消耗两个高能磷酸键(1 ATP),羧酸酯离子取代ATP的 & 磷酰基 (= 腺苷酰化),CoA-SH对酶结合的混合酸酐亲核攻击，取代AMP形成(硫)酯酰-CoA,总反应高度放能而不可逆,保留

4、有ATP的部分能量,(cf. p406),7,17-6, 酯酰-CoA进入线粒体(肉碱穿梭),- 在外膜的肉碱酯酰基转移酶作用下， 酯酰基被转移给肉碱-OH (1st转酯基) - 酯酰-肉碱酯经由跨内膜的酯酰-肉碱/肉碱 转运蛋白易化扩散进入基质 - 在内膜内表面的肉碱酯酰基转移酶作用下， 酯酰基被转移给线粒体CoA (2nd转酯基),CoA I S I C=O I R,转酯基,(cf. Fig. 15-4),= -氧化限速酶,8,17-7,可以分为三个阶段 - 长链FA经由重复的4步反应 氧化成乙酰-CoA (= -氧化) 以软脂酸(16C)为例，经7轮 -氧化后可得8个乙酰-CoA - 乙

5、酰基经由柠檬酸循环氧化 生成CO2 - 阶段1 & 2释出的e经由线粒 体呼吸链传递给O2，同时提 供能量以氧化磷酸化方式合 成ATP,2. 脂肪酸氧化,9,苯乙酸,苯甲酸,G24.5,生物化学经典实验 苯环化合物示踪法 (Franz Knoop, 1905),以苯环标记FA末端-甲基，饲喂动物后分析其尿液中的代谢产物并发现： - 偶数碳FA总是得到 苯乙酸/苯乙尿酸 - 奇数碳FA则总是得到 苯甲酸/马尿酸 结论：体内的FA氧化分解是 由羧基末端的C开始、每次均断裂2C单位方式进行的,1875-1946, -氧化方式,自学,18C,17C,(cf. Tab. 15-2),10,17-8a,

6、饱和脂肪酸的-氧化,酯酰-CoA在其脱氢酶作用下氧化成 反式-2-烯酯酰-CoA (= CC之间 脱氢生成反式双键) - 三种同工酶分别专一作用于短、 中及长链酯酰-CoA 在烯酯酰-CoA水合酶作用下，反式- 2-烯酯酰-CoA水合形成3-羟酯酰- CoA (L- -羟酯酰-CoA) 在羟酯酰-CoA脱氢酶作用下，3-羟 酯酰-CoA转化成3-酮酯酰-CoA ( -酮酯酰-CoA) 在酯酰-CoA乙酰基转移酶/硫解酶 作用下，另一CoA与C羰基连接， 将3-酮酯酰-CoA硫解断裂成 乙酰-CoA和缩短了2C单位的 酯酰-CoA，后者随即进入 下一轮反应,机制琥珀酸脱氢酶,机制延胡索酸酶,机制

7、苹果酸脱氢酶,肉豆蔻酰-CoA,脱氢,(反式)水合,再脱氢,硫解,两侧羰基的存在使CC不稳定：C羰基更容易被亲核攻击,(cf. Fig. 15-5),11,17-8b,C16 (软脂酸),Acetyl -CoA,8 acetyl-CoAs,- FA经过一轮-氧化后可得： 乙酰-CoA (2C unit) 2 pairs of e 4 H+ 软酯酰-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O 肉豆蔻酰-CoA + 乙酰-CoA + FADH2 + NADH + H+ - 肉豆蔻酰-CoA随即进入下一轮反应，重复七轮 后最终将软酯酰-CoA氧化成八个乙酰-CoA - 总反应： 软酯酰

8、-CoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O 8 乙酰-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+, -氧化的重复进行,12,t17-1, 软酯酰-CoA彻底氧化产能结算,* 以1.5 ATP/FADH2和2.5 ATP/NADH计算所得, 柠檬酸循环中底物水平磷酸化得到的GTP,净得106 ATP ( 2 ATP/酯酰基活化) 6.6 ATP/C (vs. 55.3 ATP/C for Glc),-氧化,柠檬酸循环 + 氧化磷酸化,13,17-9, 不饱和脂肪酸的氧化,单不饱和脂肪酸的氧化如油酸(18:19) - 前三轮-氧化后形成12C的顺式-

9、 3-烯酯酰-CoA，其C3=C4双键 妨碍在C2-C3间形成新的双键 - 需要烯酰-CoA异构酶使该双键 由顺式-3转化为反式-2后才能 继续后五轮-氧化 - 这一双键顺-反式转化绕过了1st步 由酯酰-CoA脱氢酶产生FADH2的 反应，因而要比同C数饱和脂肪酸 少生成1.5 ATP,(= 处理不能被烯酯酰-CoA 水合酶作用的顺式双键),十二烯酰-CoA,转化成 反式底物,14,17-10,多不饱和脂肪酸的氧化如亚油酸(18:29,12)还需要有2,4-二烯酰-CoA还原酶的参与 (cf. Fig. 15-6),前三轮反应后得到的cis-3,cis-6-十二烯酰-CoA不能用作-氧化酶系

10、的底物：其双键不仅为顺式，而且位置也不同，但通过烯酰-CoA异构酶和2,4-二烯酰-CoA还原酶的联合作用仍可使该中间物重新进入正常的-氧化途径, C2和C5位加H,自学,15,17-11, 奇数碳脂肪酸的氧化 (反刍类的细菌作用等),前几轮反应与偶数碳FA的相同，但最后一轮会将剩余的5C戊酰-CoA裂解出3C的丙酰-CoA，后者要再通过另外三种酶作用才能转化为琥珀酰-CoA： - 丙酰-CoA在其羧化酶作用下生成 D-甲基丙二酰-CoA - D-甲基丙二酰-CoA在其差向异构酶 作用下转化成L型差向异构物 - L-甲基丙二酰-CoA再由其变位酶 作用生成琥珀酰-CoA，使相邻C上 的两个取代

11、基团相互换位,L-甲基丙二酰-CoA,琥珀酰-CoA,丙酰-CoA,D-甲基丙二酰-CoA,自学,(cf. Fig. 15-7),16, 辅酶B12作用机制 (cf. Fig. 15-9) (= C2位的-CO-S-CoA基团与C3位的H互换),甲基丙二酰-CoA,琥珀酰-CoA,b17-2,甲基丙二酰-CoA 变位酶,该被移位的H不会与溶剂H2O中的相混,自学,17,17-12, 脂肪酸降解的调控,= 反向协调肉碱酯酰基 转移酶和乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)活性,丙二酸单酰-CoA是FA合成的1st个中间物,自学,18,17-13, 过氧化物体和乙醛酸 循环体也可进行-氧化,- 植物的-

12、氧化主要发生在 过氧化物体,与线粒体-氧化的 主要差别为： - 1st步脱氢反应的e直接 传递给O2生成H2O2 - 2nd步脱氢生成的 NADH 不能在过氧化物体/乙醛 酸循环体中被再氧化， 需经由胞液进入线粒体 - 氧化生成的乙酰-CoA亦 进入胞液用作合成前体 (eg. 种子萌发时),自学,19,17-14, 三酯酰甘油在萌发种子 中被转化为Glc而用作 各种生物合成前体,自学,20,17-16,脂肪酸的-氧化 (少量，非产能性),- -氧化酶系仅分布在肝、肾 细胞内质网中，优先底物多 为1214C的中链FA,- 由FA的C开始经由三步连 续氧化及脱氢生成二羧酸 中间物，后者任一端与Co

13、A 缩合后转入线粒体继续-氧 化而生成相应的二羧酸 (precursors for other biomolecules),月桂酸,己二酸,自学,21,17-17, 植烷酸的-氧化,= 消除分支FA的C-CH3 以继续-氧化,- 酶系存在于过氧化物体,C羟化,降植烷酸,降植烷醛,三甲基十三烷醇,丙酰-CoA,植烷酰-CoA,-羟-植烷酰-CoA,脱羧成少1C的醛,醛再氧化成 C无-CH3的羧酸,自学,22,LW-2,来自-氧化的乙酰-CoA超过柠檬酸循环所 需量时，即可经由生酮作用转化成酮体： 丙酮、乙酰乙酸和-羟丁酸 - 乙酰-CoA进入柠檬酸循环的流量要取决于 草酰乙酸的可利用量 - 草酰

14、乙酸来自于酵解产物丙酮酸的羧化，即 依赖于酵解的进行和碳水化合物的供应 - 当机体 摄入高脂肪、低碳水化合物 或不能利用血糖(如糖尿病) 或碳水化合物摄入量长期偏低 则乙酰-CoA 草酰乙酸,在肝细胞线粒体基质转化成酮体,ketone bodies,3. 酮体代谢,23,17-18, 肝细胞内的酮体生成,- 2个乙酰-CoA缩合成乙酰乙酰-CoA) (= -氧化中硫解酶的逆反应) - 乙酰乙酰-CoA再与1个乙酰-CoA在 HMG-CoA合酶作用下生成HMG-CoA (-羟-甲戊二酸单酰-CoA) - HMG-CoA随即在其裂合酶作用下断裂 成乙酰乙酸和乙酰-CoA - 乙酰乙酸可被脱氢酶还原

15、为-羟丁酸， 亦可经由其脱羧酶或缓慢自发脱羧成 丙酮(血液中，具有挥发性甜味) - 乙酰乙酸和-羟丁酸可经由血液循环 至肝外组织用作燃料 - 虽然有3分子乙酰-CoA参与，但生成 的酮体仅由1st和3rd个乙酰-CoA构成,胆固醇 合成起点,24,17-19,- -羟丁酸在其脱氢酶作用 下被氧化成乙酰乙酸 - 乙酰乙酸与琥珀酰-CoA 反应生成乙酰乙酰-CoA (-酮酰-CoA转移酶) - 乙酰乙酰-CoA再被 硫解酶裂解成2个乙酰- CoA进入柠檬酸循环 - 心肌和肾皮质等组织利用 -羟丁酸和乙酰乙酸为 能源要比Glc更为优先 - 在饥饿和糖尿病时， 脑组织也可转变为优先 利用乙酰乙酸(3/4), 酮体在肝外组织用作燃料,25,LW-3,小结：脂肪酸降解, -氧化为四步连续反应，即经由脱氢、水合、