细胞色素P450与药物代谢的关系

1、细胞色素P450与药物代谢的关系众所周知，药物的主要代谢部位在肝脏，药物在肝脏的生物转化过程可分为两个阶段：1。氧化、还原和水解反应；2.组合。这两个阶段通常被称为药物代谢的第一阶段和第二阶段反应。1.药物在肝脏中的代谢反应第一阶段反应大多数药物通过氧化、还原和水解而失活的过程，称为第一阶段反应。大多数药物的期反应是在肝细胞的微粒体中进行的。由一组药物酶(也称为混合功能氧化酶系统)催化的各种类型的氧化使非极性脂溶性化合物(烃基和芳族羟基)与氧产生极性基因(如羟基)，从而增加其水溶性。第二阶段反应在第一阶段反应后，药物通常与极性配体结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸和

2、谷氨酰胺。这个过程成为第二阶段反应。通过组合，不仅药物分子上的一些功能基因被覆盖，而且它们的物理和化学性质也可以改变，它们的水溶性可以增加，可以通过胆汁或尿液排泄。第二，药物酶药物在肝脏中主要通过氧化、还原、水解和结合进行代谢。肝细胞微粒中存在氧化还原酶系统，由多种水解酶和结合酶组成。在生理条件下，这种酶系统可以促进生理活性物质的失活和排泄，另一方面，它还可以促进药物代谢，因此它也称为药物酶。三.细胞色素P450细胞色素P450是药用酶中的一种多功能氧化还原酶，可将药物的烃基和芳香基羟基化，并将硝基和偶氮化合物还原为氨基。它被称为P450，因为它的一氧化碳共轭物的最大吸收峰在450纳米。药物代

3、谢的第一阶段反应主要发生在肝细胞的微粒体中，这一过程由一组混合功能氧化酶系统催化和促进，其中P450和相关辅酶是最重要的。细胞色素P450是一种铁卟啉蛋白，可被氧化和还原。当外源化学物质(药物)进入肝细胞时，它们与微粒体中氧化的P450结合形成复合物。经过一系列反应，药物被氧化成氧化产物。1.细胞色素P450酶系统的分类细胞色素P450酶系统，也称为CYP酶系统，实际上是同一家族的多种亚型。迄今为止，已发现27个人类P450基因，编码多种P450。1.1根据基因家族的分类，P450基本上分为至少四个基因家族，并可进一步分为不同的亚组。它们被分类为CYP1、CYP2、CYP3和CYP4，根据英语

4、a、b、c 和阿拉伯数字1、2、3，进一步分类。1.2根据功能分类，人P450可分为两类。CYP1，2，3主要代谢药物和毒物等外源化合物，具有跨底物特异性，常被外源物质诱导和抑制，但在药物代谢过程中特异性较差。CYP4主要代谢内源性物质，具有高度特异性，不受外源性物质的影响。这种P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素的代谢中起作用。2.细胞色素P450酶在人肝微粒体中的地位参与药物代谢的P450酶主要包括五类：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A。人肝微粒中参与药物代谢的P450酶的含量，CYP3A4为52%，CYP2D6为30%。CYP3A占成人肝脏中CYP450酶总数的2

5、5%。临床上使用的药物有60%被CYP3A代谢，CYP3A的活性影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。3.细胞色素P450酶系统对药物代谢的影响细胞色素P450酶系统催化的第一阶段反应是药物体内代谢的关键步骤，它可以影响许多重要的药代动力学特征，如半衰期、清除率和生物利用度。P450酶具有诱导和抑制的特性。许多化学物质可以诱导或抑制P450酶，然后增加一些P450酶的数量和活性或明显降低它们的活性。因此，一些外源物质可以影响P450酶在其底物上的代谢活性，从而影响P450酶对药物的代谢，进而影响药物的疗效和不良反应。3.1酶诱导一些亲脂性药物或外源性物质(如农药、毒物等)。)可以显著增加肝脏

6、中药物酶的合成，从而增加由它们代谢的相应药物的代谢能力，这被称为酶诱导。目前已知环境中至少有200种药物和化学物质具有酶诱导功能。其中，常见的苯巴比妥、美莱顿、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、螺内酯、666、滴滴涕和3，4-苯也能诱导P450。环境中的杀虫剂、烟草燃烧产物和烤牛肉也能诱发P450。酶的诱导可以促进药物在体内的代谢，从而缩短药物在正常治疗剂量下的维持时间或导致治疗失败。3.2酶抑制一些药物通过抑制另一种药物的酶来延迟其代谢，并增强或延长其功能，即酶抑制。微粒体药物酶的特异性不高，许多药物可以作为同一酶系统的底物，因此不同药物之间可能存在酶结合位点的竞争。当存在另一种对药物酶具有高亲和

7、力的药物时，对药物酶具有低亲和力的药物不仅代谢速率慢，而且对前者的竞争能力差。因此，当一种药物被酶催化时，它会影响对其他药物的作用。酶抑制可以降低药物在体内的代谢率，从而延长药物在体内的消除时间，导致药物作用时间延长，不良反应增加。3.3细胞色素P450对药代动力学的影响细胞色素P450系统是体内药物生物转化的主要酶系统，参与药物代谢的许多关键步骤。药物在体内的许多药代动力学特征，如药物半衰期、肝脏首过效应、药物相互作用、清除率和生物利用度，都与其代谢过程中涉及的细胞色素P450有关。4.代谢药物相互作用代谢药物相互作用是指两种或两种以上药物同时或相继使用时，会干扰代谢，从而提高疗效，甚至产生

8、毒副作用，或减弱疗效，甚至导致治疗失败。药物相互作用最常见的原因是P450酶系统的诱导和抑制。药物的代谢相互作用常常导致一系列严重的不良反应，在药物不良反应中占很大比例。把握药物代谢的基础，合理选择药物，尽可能避免药物相互作用引起的毒副作用或疗效下降。5.细胞色素P450酶系统对药物的影响5.1 CYP1A2代谢氧米特林、咖啡因、氟哌啶醇、茶碱、西咪替丁等。诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利福平和奥美拉唑，抑制剂为西咪替丁、异烟肼和氧氟沙星抗生素。5.2 CYP2B6代谢环磷酰胺5.3 CYP2C代谢卡马西平、环磷酰胺、地西泮、布洛芬、萘普生、奥美拉唑、苯妥英、奈洛尔、甲苯磺丁脲等。诱导剂有苯巴比妥

9、、利福平等。抑制剂有磺胺苯并恶唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等。5.4 CYP2D6代谢大多数受体拮抗剂，包括氧米特林、氯丙嗪、可待因、右美沙芬、氟哌啶醇、去甲替林、维拉帕米等。诱导剂是巴比妥酸盐和利福平，抑制剂是氟西汀、帕罗西汀、苯海拉明、奎尼丁，特比奈。阿尔弗雷德芬等。5.5 CYP2E代谢对乙酰氨基酚、乙醇、氟烷等。诱导剂为乙醇和异烟肼，抑制剂为二乙基二硫代氨基甲酸酯。5.6 CYP3A代谢胺碘酮、卡马西平、西沙必利、可卡因、皮质醇、环孢菌素、氨苯砜、地塞米松、地尔硫卓、红霉素、丙咪嗪、利多卡因、洛伐他汀、硝苯地平、孕酮、他莫昔芬、睾酮、丙戊酸钠、维拉帕米、长春新碱、华法林等。诱导剂有卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、泼尼松、泼尼松龙和利福喷丁；抑制剂有西咪替丁、克霉唑、红霉素、甲硝唑、咪康唑、硝苯地平、诺氟沙星、奥美拉唑、帕罗西汀、酮康唑、伊曲康唑、氟西汀、维拉帕米、红霉素和克拉霉素。四.结论多种药物的结合是现代药物治疗的一个显著特征。如果处方合理，可以事半功倍；否则，它会事半功倍。细胞色素P450酶引起的