药物分析1药物制剂分析.ppt

1、第一节,药物制剂分析的特点,第二节,片剂和注射剂的检查分析,第三节,片剂和注射剂的含量测定,第四节,复方制剂的分析,第十二章,药物制剂分析,第一节,药物制剂分析的特点,药物制成适合临床使用的形式，即为药物制剂,性质、鉴别,、检查、含,量测定等基,本项目,含量表,示方法,不同,受辅料的影响,、安全、有效,性的要求质量,检验的指标和,方法常常不同,1,、制剂标准的项目比原料药复杂,UV,法,254nm,UV,法,306nm,双波长,UV,法,盐酸氯丙嗪,非水,滴定法,原,料,片,剂,注射剂,(,抗氧剂,),片剂,注射剂,糖浆剂,口服浓缩液,(USP24),制剂标准的项目,比原料药复杂,2,、,含量

2、测定结果表示不同,平均片重,片粉含量,每片含量,?,?,%,100,%,?,?,标示量,每片含量,按标示量计算的含量,滴定分析法：,原料：纯度,制剂：与标示量的偏差,%,100,标示量,W,W,W,量,相当于标示量的百分含,样,测,?,?,?,?,%,100,W,W,W,样,测,?,?,?,规,定,实,际,C,C,f,?,样,平,均,片,重,W,W,T,V,f,每片含量,?,?,?,?,3,、,测定项目不同,含量均匀度测定,溶出度测定,Test of content uniformity Dissolution testing,USP,ChP,JP,片剂：,第二节,片剂和注射剂的检查分析,Ge

3、neral detection in Tablets ,?,若,A,1.45S,15.0,，则不符合规定。,?,如该药品项下规定含量均匀度的限度为,20,或其他值时，,应将上述各判断式中的,15.0,改为,20.0,或其他相应的数值，但各,判断式中的系数不变。,判定规则：,溶出度测定法,:,溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶,剂中溶出的速度和程度。,凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。,第一法,转篮法,第二法,搅拌桨法,第三法,小杯搅拌桨法,第一法,转篮法,转篮分篮体与篮轴两部分，,均为不锈钢金属材料制成。,转篮旋转时，,摆动幅度不得超过,1.0mm,。,仪器装置：,除另有

4、规定外，量取经脱气处理的,溶剂,900ml,，注,入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在,37,0.5,，,调整转速使其稳定。,取供试品,6,片,(,个,),分别投入,6,个转篮内，将,转篮,降入,容器中，立即开始计时，,除另有规定外，至,45,分钟时,，在规定,取样,点吸取溶,液适量，立即经不大于,0.8,m,微孔滤膜滤过，自取样至,滤过应在,30,秒钟内完成。,取滤液，照各药品项下规定的方法,测定,，算出每片,(,个,),的溶出量。,测,定,法：,由不锈钢金属材料制成。,旋转时摆动幅度,A,、,B,不,得超过,0.5mm,。,第二法,搅拌桨法,仪器装置：,同第一法。取供试品,6,片,(,个

5、,),分别,投入,6,个操作容器,内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。,用于胶囊剂测定时，如,胶囊上浮,，可,用,一小段耐腐,蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入,沉降,篮,(,呈圆柱形，内,径,为,12mm,，,长,25mm,，,由,10,根,不,锈,钢,丝,(,丝,径,为,1mm,0.1mm),焊接而成。周围以间隔为,3.5mm,的不锈钢,丝螺旋缠绕，上下两端以,2,根不锈钢丝十字形固定，一端,可开关,。,测,定,法：,除另有规定外，,量取经脱气处理,的,溶,剂,100,250ml,注入每个操,作容器内，以下,操作同第二法。,第三法,小杯搅拌桨法,仪器装置：,测,定,法：,结果判断：,

6、6,片,(,个,),中每片,(,个,),的溶出量，按标示含量计算，均应不低,于规定限度,(Q),；,供试品的取用量如为,2,片,(,个,),或,2,片,(,个,),以上时，算出每片,(,个,),的,平均溶出量，均不得低于规定限度,(Q),；不再复试。,除另有规定,外，限度,(Q),为标示含量,的,70,。,如,6,片,(,个,),中仅有,1,片,(,个,),低于规定限度，但不低,于,Q-10,，且其平均溶出量不低于规定限度时,仍,可判为符合规定。,初、复试的,12,片,(,个,),中仅有,2,片,(,个,),低于,Q-10,，且,其平均溶出量不低于规定限度时，亦可判为符合规,定。,如,6,片,

7、(,个,),中有,1,片,(,个,),低于,Q-10,，应另取,6,片,(,个,),复试；,2,、,注射剂的检查项目,注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、,乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无,菌粉末或浓溶液。,溶,剂,注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他,非水性溶剂等。,?,最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用,0.9%,氯化钠,溶液或其他适宜的水溶液。,?,非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。,?,常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应符合大豆,油,(,供注射用,),的标准。,?,其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。,?,附加剂一般有渗透压调节剂、,pH,值调

8、节剂、增溶剂、抗,氧剂、抑菌剂等。,?,抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。常用,的抑菌剂及其浓度,(g/ml),为苯酚,0.5%,、甲酚,0.3%,、三氯,叔丁醇,0.5%,等。,?,抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌,剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过,5ml,的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。,?,供静脉,(,除另有规定外,),或椎管注射用的注射液，均不得,添加抑菌剂。,附加剂：,配制注射剂时，可按药物的性质加入适宜的附加剂。,?,【注射液的装量】,?,【注射用无菌粉末的装量差异】,?,【澄明度】,?,【无菌】,?,【热原】或【细菌内毒素】,?,【不

9、溶性微粒】,注射剂大都血管内直接给药，部分肌肉注射。,安全性要求与检查必须特别严格。,为保证注射用量不少于标示量，灌装标示装量为,50ml,与,50ml,以下的注射液时，应按下表适当增加装量。,【注射液的装量】,除另有规定外，,供多次用量的,注射液，每一,容器的装量不,得超过,10,次注,射量，增加装,量应能保证每,次注射用量。,检,查,法,?,注射液的标示装量为,2ml,或,2ml,以下者取供试品,5,支，,?,2ml,以上至,10ml,者取供试品,3,支，,?,10ml,以上者取供试品,2,支；,?,开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注,射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具

10、内，在室温下,检视；,?,测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥,注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视，,?,每支注射液的装量均不得少于其标示量。,?,注射液的标示装量为,50ml,以上至,500ml,的按最低装量检查,法,(,附录,F),检查，应符合规定。,第三节,片剂和注射剂的含量测定,Assay Interferences & their elimination,一、常见干扰及排除方法,二、制剂含量测定应用示例,一、常见干扰及排除方法,制剂附加剂可能会对药物的测定与检查,造成影响。发生影响时应予排除。,固体制剂附加剂：,稀释剂、润滑剂、崩解剂等。,注射剂附加剂：

11、,助溶剂、抗氧剂、等渗调节剂等。,(,一,),糖类：,淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，,是固体,制剂的稀释剂，具有还原性。,干扰氧化还原滴定：,高锰酸钾法、溴酸钾法等。,(,二,),硬脂酸镁：,固体制剂的润滑剂，以硬脂酸镁,(C,36,H,70,O,4,Mg),和棕榈,酸镁,(C,32,H,62,O,4,Mg),为主的混合物。,干扰作用：,Mg,2+,干扰,EDTA,配位滴定；,硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。,Mg,2+,干扰配位滴定消除：,?,配位常数：被测离子,-EDTA Mg,2+,-EDTA,，不干扰；,?,pH6.07.5,，酒石酸可掩蔽。,?,干扰高氯酸滴定消除：,?,被测药物含量,硬脂酸

12、含量，干扰可以忽略；,?,脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。,硫酸奎尼丁片,Quinidine Sulfate Tablets,【规格】,0.2g,【含量测定】,取本品,10,片，除去糖衣，精密称定，研细，,精密称取适量,（约相当于硫酸奎尼丁,0.2g,），,加醋酐,20ml,，,加热使完全溶解后，加结晶紫指示液,1,滴，用高氯酸滴定液,(0.1mol/L),滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验,校,正,。,每,1ml,高,氯,酸,滴,定,液,(0.1mol/L),相,当,于,26.10mg,的,(C,20,H,24,N,2,O,2,),2,H,2,SO,4,2H,2,O,。,(

13、,三,),抗氧剂,具有还原性药物的注射剂中常加抗氧剂。,抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、,硫代硫酸钠及维生素,C,等。,对氧化还原滴定有干扰。,NaHSO,3,+ CH,3,COCH,3,?,(CH,3,),2,C(OH)-SO,3,Na,碘量法测定维生素,C,注射液,Na,2,S,2,O,5,+,H,2,O2NaHSO,3,NaHSO,3,+ HCHO,?,HO-CH,2,-SO,3,Na,碘量法测定安乃静注射液。,但是，甲醛也具有还原性。氧化电位高时不宜。,亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠加入丙酮、或甲醛消除。,1,、加掩蔽剂,2,、加酸分解消除,亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠

14、,均可,被酸分解，加热逸出,SO,2,Na,2,S,2,O,3,+ 2HCl 2NaCl + H,2,S,2,O,3,(,加热,),NaHSO,3,+HCl, NaCl + H,2,SO,3,(,加热,),SO,2,+,H,2,O,SO,2,+,H,2,O,3,、加弱氧化剂氧化消除,过氧化氢和硝酸，将抗氧剂,(,亚硫酸盐等,),氧化，而不氧化的被测药物，不消耗滴,定液。,Na,2,SO,3,+ H,2,O,2,Na,2,SO,4,+ H,2,O,Na,2,SO,3,+ 2HNO,3, Na,2,SO,4,+ 2NO,2,+ H,2,O,盐酸异丙嗪注射液,【规格】,2ml50mg,本品为盐酸异丙

15、嗪的灭菌水溶液。,本品可,加有适量的维生素,C,(,0.01mol/L,HCl,中,UV,最大吸收,249nm,，,吸收系数,(,),为,545,585),。,【含量测定】,精密量取本品,2ml,，置,100ml,量瓶中，用盐酸溶,液,(9,1000),稀释至刻度，摇匀，精密量取,10ml,，置另一,100ml,量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附,录,A,），在,299nm,的波长,处测定吸收度，按,C,17,H,20,N,2,SHCl,的吸收系数,(,),为,108,计算,，即得。,4,、,UV,吸收谱差消除干扰,%,1,c,m,1,E,%,1,c,m,1,E,甲萘氢醌二磷酸酯钠

16、注射液,(,USP),Menadiol Sodium Injection,本品为灭菌水溶液。含苯甲酸、或苯酚抑菌剂，及焦亚硫酸钠。,5.,萃取分离后,UV,测定：,【,含量测定,】,精密移取本品适量，用,0.1mol/L,盐酸稀释配制为每,1ml,含甲萘氢,醌二磷酸酯钠,50,?,g,的溶液，取上述溶液,10ml,置于,60ml,分液漏斗,中，用,15ml,三氯甲烷提取,三次，弃去有机层，取水层离心分离,后作为供试液，,于,290nm,处,测定其吸收值,A290nm,。另取甲萘氢,醌二磷酸酯钠对照品同法测定，按计算含量，即得。,0.9%,氯化钠、,5,葡萄糖注射液等,。,对药物,UV,测定一般

17、无干扰,。,葡萄糖中,5-,羟甲基糠醛,(,最大吸收波长,284nm),对标示,量较小的药物,UV,测定时可能有干扰,。,（四）等渗溶液,复方乳酸钠,(CH,3,CH(OH)COONa),葡萄糖注射液,Compound Sodium Lactate and Glucose Injection,酸根测定：,氯离子总量硝酸银滴定；,游离酸直接氢氧化钠滴定；,乳酸钠阳离子交换后，氢氧化,钠滴定，扣除游离酸和氯离子消,耗，即得。,（五）溶,剂,油,脂溶解性药物,(,甾体激素等,),常配制成油溶液。,溶剂油对以水为溶剂的分析方法可产生影响：溶液浑浊，,影响,UV,测定、容量滴定、,HPLC,测定。,1,

18、、有机溶剂稀释法,药物标示量高，稀释倍数大或测定溶剂对油溶解性,好，溶剂油对测定无干扰。,2,、溶剂提取,-HPLC,法,用适当溶剂提取，部分分离后测定。,如：苯丙酸诺龙、黄体酮、丙酸睾酮等注射液,丙酸睾酮注射液,Testosterone Propionate Injection,本品为丙酸睾酮的灭菌油溶液。,【含量测定】,HPLC,测定：,ODS,柱；甲醇,-,水,(70,30),流动相；,检测波长,254nm,。柱效和分离度应符合要求。,内标溶液的制备,取苯丙酸诺龙约,40mg,，精密称定，置,25ml,量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，摇,匀，即得。,测定法,用,内容量移液管,精密量取本品适

19、量,(,约相当于丙酸睾酮,50mg),，置,50ml,量瓶,中，用,乙醚,分数次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加,乙醚稀释,至刻度，摇匀；,精密量取,5ml,置具塞离心管中，在温水浴内,使乙醚挥散,；用,甲醇,振摇,提取,4,次,(,第,1,3,次各,5ml,，第,4,次,3ml),，,每次振摇,10,分钟后,离心,15,分钟，并用滴管将甲醇液,移置,25ml,量瓶中，,合并,提取液，精密加入内标溶液,5ml,用甲醇稀释至刻度，摇匀，,取,5,10l,注入液相色谱仪，,测定,，即得。,【规格】,(1)1ml,10mg (2)1ml,25mg (3)1ml,50mg,3,、柱分配色谱法,(1) USP,测定丙酸睾酮注射液,支持剂,：,硅烷化硅藻土,固定相,：,正庚烷,流动相：,95%,乙醇,50:100,上层固定液,下层洗脱液,第四节,复方制剂分析,Assay of compound preparations,复方制剂：含有,2,个或,2,个以上药物成