美普清与咳嗽.ppt

1、美普清的临床应用,内容简介 美普清作用机理 慢性咳嗽 美普清在慢性咳嗽中的临床应用 美普清的处方信息,2受体激动剂作用,与2受体结合，提高细胞内cAMP水平，细胞内游离Ca2+减少，直接产生支气管松弛效应 抑制气道肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，使组胺、白三烯等释放减少，间接产生支气管松弛效应。 加快气道上皮纤毛摆动频率，提高气道自净功能，降低细菌对气道上皮细胞的附着，减少感染诱发的急性加重。 刺激气道内副交感神经突触上的2受体，抑制胆碱能神经介质的传递,Meptin,抑制释放乙酰胆碱,抑制P物质所引发之咳嗽,减少血管通透性,增加纤毛摆动,C-AMP,活化腺苷酸环化酶,抗炎 抗过敏作用,支气管扩

2、张作用,美普清的多重作用机理,美普清对炎性细胞的作用强于沙丁胺醇,支气管平滑肌上的2受体储量较多，2受体下调引起的耐药性出现不会那么迅速 炎性细胞上的2受体很少，很容易出现耐药性 美普清是完全激动剂，只需要占据很少的受体数量，就能发挥作用 比沙丁胺醇等药物，抗炎作用突出,河村公太郎：社内資料（生物研究所）,盐酸丙卡特罗（n=8）0.3g/kg 沙丁胺醇（n=8） 3g/kg 间羟异丙肾上腺素（n=4）.10g/kg 特布他林（n=4）0.3g/kg 喘速宁（n=4）0.3g/kg （十二指腸内投与）,30,60,气道阻力抑制率,给药時間,MeanS.E.,0,（）,支气管扩张作用迅速且持久,丙

3、卡特罗起效h为30分钟，给药后1-2h达最大作用，持续6h以上，此时对照药物只有美普清的1/4-1/2,勝又宇一郎: Tohoku J.Exp. Med.,158,105,1989,对象：成人急性支气管支炎 3例 方法：给予吸入低剂量P物质使得患者发生咳嗽情况，与服用美普清（ 50g /天，2天）进行交叉比较。,未应用美普清,口服美普清50g 2 小时后,物质吸入浓度,低浓度,高浓度,（M）,P物质 诱发的咳嗽,美普清抑制P物质诱发的咳嗽,P0.05 N=4,英国剑桥 Dr. Higenbottam T.,美普清抑制P物质、组胺和PGE2诱发的咳嗽,10,20,30,咳嗽次数/分,对照组,Me

4、ptin 20g,Meptin 40g,*,*,美普清促进纤毛摆动的作用,摘出的兔气管给与浓度10-1010-7 M的丙卡特罗，考察从下端滴入的墨水向上端气管移动的速度与对照组（未添加丙卡特罗组）对比。,美普清抑制乙酰胆碱释放抑制气道高反应,1.40.2,流感病毒接种前及2周后的乙酰胆碱激发试验阳性浓度比的变化,AChPC（前)/AChPC（2周后）,未给药组 (n=5),研究对象：Beagle犬 Ach PC：乙酰胆碱激发实验阳性浓度,盐酸丙卡特罗5mg/kg组 (n=5),2.20.6,P0.05,3.0,2.0,1.0,气道高反应性 低，Ach PC高,慢性咳嗽和美普清,咳嗽的分类,特异

5、性咳嗽（specific cough） 咳嗽伴有某些能够提示特定病因的其它症状或体征，即咳嗽是能够很快诊断明确的疾病症状之一 非特异性咳嗽（non-specific cough） 咳嗽为主要或唯一表现，胸部X线片未见明显异常 临床上通常表现为反复咳嗽，即“狭义的慢性咳嗽”,儿童慢性咳嗽的定义,持续4周 以咳嗽为唯一或主要症状 胸部X线未见异常,儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南 中华医学会儿科学分会呼吸学组 2007年12月,慢性咳嗽的病因构成,不同年龄儿童慢性咳嗽主要病因,唐素萍，等. 中华儿科杂志，2011,49(2):103105,儿童慢性咳嗽常见原因,CVA UACS 迁延性支气管炎 感染后咳

6、嗽 EB/GERD常不是儿童慢性咳嗽常见原因 单病因82.1%，二病因15.4%，三病因2.5%（唐素萍，等. 中华儿科杂志，2011,49(2):103-105）,小儿慢性咳嗽诊疗指南流程,支气管舒张剂是慢性咳嗽的针对性和诊断性治疗用药,慢性咳嗽的辅助检查,常规胸部X线片 肺功能检查，包括支气管激发试验：5岁以上儿童 耳鼻喉检查: 鼻咽镜、鼻窦平片或CT、鼻咽侧位 支气管镜 BAL细胞学检查和病原微生物分离培养 组织活检 诱导痰：痰嗜酸性粒细胞计数 24小时食道pH值监测 其它 过敏检测: 血清TIgE和sIgE、SPT PPD,咳嗽变异性哮喘(CVA),是引起儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢

7、性咳嗽的常见原因之一,CVA的标志性特点,支气管因平滑肌痉挛而收缩 水肿 粘液分泌亢进 炎性细胞浸润 气道高反应,LTD4,CysLT1,CysLT1 = 半胱氨酰白三烯1型受体,CVA治疗,支气管扩张剂对咳嗽治疗的有效性是诊断CVA的基本条件 一般应用支气管扩张剂和ICS1周后咳嗽改善，如2周无效需重新评估 大多数吸入小剂量糖皮质激素加2受体激动剂或应用白三烯受体拮抗剂即可 治疗时间不少于 8周（完全缓解）,美普清治疗咳嗽的机理,抑制迷走N释放乙酰胆碱产生中枢性止咳 抑制P物质、组胺和PGE2直接引发的咳嗽 缓解支气管平滑肌痉挛,2受体激动剂在儿童慢性咳嗽诊断性治疗中的推荐用药时间,ACCP

8、临床实践指南指出：CVA患者使用支气管舒张剂治疗1周后症状改善 国内指南解读：2受体激动剂用于慢性咳嗽CVA 的诊断性治疗时间不超过2周 支气管舒张剂（如美普清）用于慢性咳嗽诊断性治疗，推荐用药时间通常为 1 2周,临床症状类似CVA，经验性应用支气管 扩张剂疗效不明显,嗜酸性粒细胞支气管炎 感染后咳嗽 上气道咳嗽综合症 心因性咳嗽 多个病因,嗜酸性粒细胞支气管炎,40 60%患者总IgE、特异性IgE增高或皮肤变应原试验阳性 嗜酸粒细胞气道炎症更局限中心气道 炎症细胞，包括肥大细胞以浸润粘膜层为主，对粘膜下平滑肌作用较弱,嗜酸性粒细胞支气管炎,占慢性咳嗽的713，儿童发病率不明确 多为刺激性

9、干咳或伴少量粘痰，可在白天或夜间咳嗽，油烟、灰尘、异味或冷空气常为咳嗽诱发因素 肺通气功能、PEF变异率正常，无可逆性气流受阻 无气道高反应，支气管激发试验阴性,嗜酸性粒细胞支气管炎,痰细胞学检查EOS比例3（国内标准为2.5%） 多数在10 20%，个别高达60% 呼出气NO水平显著增高 外周血象正常，少数患者EOS比例及绝对计数轻度增高 吸入糖皮质激素有效，持续应用4周以上（疗程4 8周）、支气管扩张剂无效（区别于CVA),痰嗜酸细胞,咳嗽,喘息,气道高反应性,痰嗜酸细胞,咳嗽,气道高反应性,痰嗜酸细胞,咳嗽,EB,CVA,EB、CVA与哮喘的比较,哮喘,?,?,感染后咳嗽,以感冒引起的咳

10、嗽最常见，又称“感冒后咳嗽” 多表现为刺激性干咳或咳少量白色粘痰 X线胸片检查无异常 排除性诊断，尤其要排除感染性咳嗽 难以区分感染性咳嗽时 适当使用相应的抗菌药物 治疗无效排除感染后及时停用抗生素,感染后咳嗽,气道高反应性是一过性的，肺功能检查正常，激发试验少数可阳性 常有自限性，以亚急性咳嗽为多，10%超过4周,如咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断 对肺炎支原体、肺炎衣原体、百日咳杆菌引起者，可应用大环内酯类抗生素 咳嗽症状明显者可短期应用镇咳药、抗组胺药加用减充血剂,感染后咳嗽,支气管扩张剂疗效不明确 顽固者可短期吸入激素，口服白三烯受体拮抗剂等 雾化吸入布地奈德（0.5-1mg/d, 1

11、-2w或4-8周？) 短期口服强的松（0.5-1mg/kg/d, 4-7d),上气道咳嗽综合症,儿童最常见病因 变应性鼻炎 鼻-鼻窦炎 腺样体肥大,变应性鼻炎,定义 ：下列症状2个或2个以上大多数持续或累计每天1小时 水样鼻漏 喷嚏，尤其发作性 鼻塞 鼻痒 结膜炎,变应性鼻炎的体征,苍白偏蓝的肿胀鼻甲 清水样鼻涕 鼻梁皮肤皱褶 下眼睑肿胀出现的下睑 暗影（变应性黑眼圈） 眼痒，眼水多,关于鼻-鼻窦炎,普通感冒或急性病毒性鼻-鼻窦炎：持续小于10天 急性细菌性鼻-鼻窦炎：发病5天后症状加重，或者症状持续10天以上但小于12周 慢性鼻-鼻窦炎：症状持续12周以上（ARIA） 另外一种病程分类： 急

12、性4周 亚急性4-12周 慢性12周,鼻窦炎的诊断,有两个或以上症状：其中一个必须是鼻塞或流涕 鼻塞、充血 分泌物：前或后鼻漏（可能颜色已改变） 面病疼痛或压迫感 嗅觉减退或缺失 鼻内镜所见 鼻息肉和（或） 中鼻道粘脓性分泌物和（或） 主要位于中鼻道的水肿、粘膜肿胀阻塞 和（或）CT所见,美国指南针对UACS治疗的推荐,A-强力建议;B-中等建议;C-弱建议;D-不建议;I-不确定(没有建议);E-专家意见。专家意见又细分为4级:E/A-强;E/B-中;E/C-弱;E/D-不建议,Pratter MR. Chest. 2006;129:63S-71S.,心因性咳嗽psychogenic cou

13、gh,ACCP建议：儿童心因性咳嗽只能在除外抽动性疾病，并且经过行为干预或心理治疗后咳嗽得到改善才能诊断，可适当应用抗焦虑药物，短期应用止咳药物 咳嗽特征对心因性咳嗽只有提示作用，不具有诊断作用 临床特征和诊断线索 年长儿多见，咳声响亮，日间咳嗽为主 专注于某事或夜间休息时咳嗽消失 常伴有焦虑或躯体其它症状 不伴有器质性疾病，并除外引起慢性咳嗽的其他原因,主要慢性咳嗽治疗用药,多个病因导致咳嗽,患者，肖某某，男，3岁10月,咳嗽3月 干咳为主，偶有痰，时有阵咳，连咳7-8声，伴流涕，清涕、脓涕不定，偶打喷嚏，无发热，无喘息 起病后多次诊为“气管炎”，曾应用多种抗生素，疗效不明显。否认异物吸入史

14、 过去史：无殊 家族史：无哮喘家族史，无结核家族史,多个病因,体检：体温正常，精神可，咽稍红，扁桃体无肿大，呼吸音粗，双肺无罗音。 血常规：WBC 5.7109/L ， L35% N65% HB 121g/L plt 349109/L CRP1mg/L 过敏原检测，户尘螨 26.8 IU/ml (正常0.35 IU/ml)，IgE400IU/ml 胸片：正常,肺功能,FVC 变异率 13 FEV1 变异率 15 PEF 变异率 18 FEV1 变异率 = (用药后FEV1 -用药前FEV1）/用药后FEV1 100,诊断,咳嗽变异性哮喘 双侧上颌窦炎、筛窦炎、蝶窦炎,美普清治疗儿童持续性咳嗽多

15、中心对照研究,洪建国，李臻等。 丙卡特罗治疗儿童持续性咳嗽多中心对照研究。中国药师，2006，9（9）:808-812,研究设计（研究1）,将58例持续性咳嗽3周的儿童随机分组 治疗组（32例），服用盐酸丙卡特罗口服液(美普清) 对照组（26例），服用复方氯化铵糖浆（敌咳糖浆）； 在治疗前、治疗第6、13、20天对日间和夜间咳嗽症状进行评分 对比两种药物的临床疗效和安全性,日间症状组间对比,治疗13和20天后，美普清组改善持续性咳嗽的日间症状 显著优于对照组,日 间 症 状 评 分,日间咳嗽： 0=无症状; 1=轻度，偶有咳嗽; 2=中度，咳嗽较多，已影响日常生活或睡眠; 3=重度，咳嗽频繁，

16、严重影响日常生活和睡眠。,夜间症状组间对比,治疗20天后，美普清组改善持续性咳嗽的夜间症状 显著优于对照组,夜 间 症 状 评 分,夜间咳嗽： 0=无症状; 1=轻度，不干扰睡眠; 2二中度，夜间觉醒1-2次; 3=重度，频繁觉醒、无法人眠,美普清治疗组：随疗程的持续，咳嗽症状改善更为显著,日间症状治疗组内对比, P0.05,治疗组 n=32,日 间 症 状 评 分,日间咳嗽： 0=无症状; 1=轻度，偶有咳嗽; 2=中度，咳嗽较多，已影响日常生活或睡眠; 3=重度，咳嗽频繁，严重影响日常生活和睡眠。,对照组：随疗程的持续，咳嗽症状没有进一步改善,日间症状对照组内对比, P0.05,对照组 n

17、=26,日 间 症 状 评 分,日间咳嗽： 0=无症状; 1=轻度，偶有咳嗽; 2=中度，咳嗽较多，已影响日常生活或睡眠; 3=重度，咳嗽频繁，严重影响日常生活和睡眠。,夜间症状治疗组内对比,美普清组：咳嗽症状随疗程的持续，改善更为显著,夜 间 症 状 评 分, P0.05,治疗组 n=32,夜间咳嗽：,0=无症状; 1=轻度，不干扰睡眠; 2二中度，夜间觉醒1-2次; 3=重度，频繁觉醒、无法人眠,夜间症状对照组内对比,对照组：在第13天后，咳嗽症状改善才有统计学意义，但随疗程的持续，症状没有进一步改善,夜 间 症 状 评 分, P0.05, 对照组 n=26,夜间咳嗽： 0=无症状; 1=

18、轻度，不干扰睡眠; 2二中度，夜间觉醒1-2次; 3=重度，频繁觉醒、无法人眠,安全性观察,在为期3周的观察中 两组均未发生不良反应,美普清显著改善持续性咳嗽日间和夜间症状 咳嗽症状随疗程的持续，改善更为显著 美普清是治疗持续性咳嗽有效、安全的药物,美普清治疗慢性咳嗽小结,研究2,OA卵白蛋白,研究3,长期使用无严重不良反应,经八周的治疗，未发现有耐药性的发生 不良反应主要是震颤和心悸，经一万多例患者使用，未发现严重不良反应, 给药天数（连续服用病例） 最长值 1328日；平均值93.5日；中值42日,调查期间：80/10/2586/10/24,美普清有大量的长期临床使用数据,Jenne J W et al., Beta-adrenergic agonists. Bronchial Asthma, Mechanisms and Therapeutics, p.710, Little, Brown and Co, Boston, 1993（一部改変）,2 受体选择性,商,品,名,一,般,名,豚鼠,気管（,）,豚鼠,左房（,）,作用,最大能力,选择性,（,）,沙美特罗,5.0,0.0001,4,50,000,Spiropent,克仑特罗,2.0,0.0001,2,20,000,沙丁胺醇,0.48,0.0004,14,1,200,Atock,福莫特罗,25,0.05,100,500,