癌症治疗发展史-西医研究癌症200年历史

癌症治疗发展史-西医研究癌症

200年历史

癌症治疗发展史，西医研究癌症200年历史

文森特•T•德维塔等美国纽黑文市耶鲁大学

|医学院臂鲁大学公共卫生学院耶整合癌症

与斯米洛癌症

自《新英格兰医学杂志》（以下简称《杂志》）

创刊200年来，癌症已从黑匣变成了蓝图。在

《杂志》出版的第1个世纪期间，执业医师可观

察、衡量和检测肿瘤，但几乎没有方法研究癌

细胞内的工作情况。一些敏锐的观察者走在他

们所在时代的前头，包括鲁道夫•菲尔绍，他

得益于显微镜，于1863年推断了癌症的细胞起

源1,还有斯蒂芬•佩吉特，他在1889年聪明

地想出转移性疾病的种子和土壤假说2,这一理

论一直沿用至今（表1）。其他重要进展包括

1911年佩顿•劳斯发现禽肿瘤的病毒原因3和

1914年西奥多•博韦里提出癌症可由染色体

突变触发4。

但黑盒的盖子一直没有真正被打开，直到

1944年，当时洛克菲勒大学的一名退休科学家

奥斯瓦尔德•埃弗里报告了他精美清晰的肺炎

球杆菌实验结果，该结果显示，细胞信息不是

由蛋白而是由DNA传递5。他的工作直接导致

1953年沃森和克里克对DNA结构的重要发现

6o8年后，遗传密码被尼伦伯格及其同事破解

7,生物学的中心法则得以确立：即信息由DNA

传递至RNA并导致蛋白的合成。此后，一系列

完全意料之外的发现中的最早一项破坏了这种

认识，这项发现提醒我们，在与大自然打交道

时，事情并不总是它们看起来的那样。特明和

米祖塔尼（Mizutani）8以及巴尔的摩9发现了

逆转录酶，这显示信息可能以另一种方式传递

（从RNA到DNA）,这一发现对医学（但最突

出的是对癌症医学）有深远影响。

早期的研究者发现，DNA是一种难以在实验

室研究的很大的分子。1970年，史密斯和威尔

科克斯通过辨别出在特殊限制位点细菌防御性

地用来裂解DNA的酶而解决了这个问题10。

这些发现催生了分子学革命和生物技术产业。

它们还为基因组测序铺平了道路。

这种科学费用昂贵。美国国会通过《国家癌

症法案》而部分解决了这个问题，该法案扩大

了国立癌症研究所（NCI）的作用，NCI是国

立卫生研究院（NIH）中第一所以疾病为导向

的机构。1971年12月23日，该法案由理查

德•尼克松总统签署成为法律，为NIH一个研

究所提出了一个新指令：“支持研究和研究结

果的应用，以降低癌症所致的发病率、并发症

率和死亡率。”强调研究结果的应用是新提出

的，NIH使命声明中没有这一条。该法案使NCI

的预算在20世纪70年代末增加4倍，并且为分

子生物学的革命提供了动力。

虽然国会消灭癌症的热情主要来自一些临床

进展的刺激，但这些新资金约85%用于支持基

础研究。在20世纪80年代初达到其顶峰时，NCI

占NIH预算的23%,它却支持了美国53%的分

子生物学研究。研究结果呈爆炸性。

驱动或抑制细胞生长的基因以及正常细胞和

癌细胞均用于相互之间及其与环境之间进行交

流的信号转导系统的复杂调节（机制）的发现,

使癌细胞机器的蓝图变得轮廓分明（表1）。特

殊异常与特殊癌症之间的相关性使科学家们辨

别出了发生常见癌症（例如乳腺癌和结肠癌）

危险升高的个人。

癌症治疗的里程碑

在实验室数小时就能做完的实验需要花数月

和数年在临床上重复，因此临床进展虽然为数

众多，但发展缓慢。

图1和2描绘过去两个世纪中4个领域的变化

速度：癌症治疗、化学预防、病毒和癌症疫苗

的研发以及烟草控制。

在治疗癌症时，手术是第一种可用的方法。

1809年，伊弗雷姆•麦克道尔在没有用麻醉的

情况下切除了一个卵巢肿瘤，这是在美国进行

的第一例腹部手术，并且提供了肿瘤肿物可通

过手术治愈的证据。第一次公开用麻醉（1846

年由约翰•科林斯•沃伦在《杂志》报告）和

1867年约瑟夫•利斯特引入抗菌术为19世纪

和20世纪早期癌症治疗的大量外科首次（操作）

铺平了道路。这些具有创新性的外科医师显示

了任何被癌症累及的器官均可通过手术处理。

对癌症外科最深远的影响发生于1894年，当

时威廉•霍尔斯特德引入了乳房根治术治疗乳

腺癌。霍尔斯特德将其手术建立在如下假设的

基础上：乳腺癌以一种离心方式从原发肿瘤向

邻近结构扩散。他建议整块切除所有周围组织

以清除所有癌细胞，如果肱骨头受累也切除。

整块切除术被称为“癌症手术”，被应用于切

除所有其他癌症，尽管缺乏证据支持这种手术

的使用。74年后，乳房根治术和整块切除术的

使用才受到另一位外科医师伯纳德•费希尔医

师的质疑。根据啮齿动物肿瘤的实验，费希尔

提出，乳腺癌可早期进入血流和淋巴组织。他

提出假说：淋巴结受累只是疾病全身扩散的一

个征象。乳房根治术要么切除得太多，要么切

除得太少：对于小肿瘤太多，对于已经转移的

大肿瘤则太少。在费希尔领导进行的一系列临

床试验［现在称为国家外科辅助乳腺和肠道项

目（NSABP）］中，他明确地证明了如果外科

辅以化疗和（或）放疗，则根治性整块切除组

织除了完成切除肿瘤肿物本身之外没有其他作

用。费希尔还显示，不太彻底的根治性手术加

化疗或放疗可实现目标，并且并发症少得多。

这些研究15・25彻底改革了乳腺癌的治疗。自此

以后，大多数其他外科操作都根据其他治疗的

可用性来制定，并且癌症外科也变得更有效而

并发症较少。然而，在20世纪的前半叶，外科

是唯一选择，只有少数患者可通过单纯外科切

除肿瘤而被治愈。

放疗的时代始于1895年，当时伦琴报告他发

现了X线，以及1898年因皮埃尔和玛丽•居里

发现镭而加速。1928年，有人显示通过分次放

疗可治愈头颈癌，这是该领域的一个里程碑。

现代放疗始于1950年钻远程治疗的引入。自此

以后，在计算机（技术）进步的辅助下，该领

域受到技术进步的推动，这些技术可以让治疗

放射医师将射束能量精确地投送至肿瘤，并且

保留放射射束途径上的正常组织。与外科一样,

放疗已变得更有效而并发症较少，并且可与其

他治疗联合使用。

到20世纪50年代，显而易见的是，无论切除

术有多彻底，或放疗有多好，或给予的剂量有

多大，但外科、放疗或两者联合后的治愈率趋

于平稳。所有癌症仅约1/3可通过单纯或联合使

用这两种治疗方法而被治愈。

保罗•埃利希在20世纪末第一个做出不懈努

力，研发出可治愈癌症的化学药物。他创造了

“化疗”这个词。在20世纪早期建立了可移植

肿瘤的动物模型后，研究者在（20世纪的）前

半个世纪致力于根据鼠模型数据在人类中建立

能可靠预测抗肿瘤活性的筛查系统。然而，这

些努力大多不成功。部分问题在于，在人类中

检测新药物的能力受限。两起事件为抗癌药的

未来带来了乐观：1943年在耶鲁用氮芥治疗淋

巴瘤和1948年法伯报告叶酸拮抗剂可诱导儿

童期白血病暂时缓解。1955年，这些发现导致

了一次研发和检测抗癌药的全国性筛查努力。

此后，癌症化疗的使用（尽管笼罩在争议中）

认真地开始了。当时，缺乏药物可治愈任何癌

症的原理论证，而外科和放疗已建立了这种原

理论证。重大进展发生于20世纪60年代中期，

有可靠证据表明儿童期白血病和成人晚期霍奇

金病可通过联合化疗而被治愈。

化疗治愈肿瘤的证据起到一种作用：允许使

用药物作为外科和放疗的辅助手段。医师开始

愿意考虑使用化疗。20世纪70年代中期，两项

乳腺癌辅助化疗的标志性研究被发表：一项来

自NSABP,检验了一种单一药物，1975年由

费希尔和同事报告。另一项来自意大利，检验

了一种药物组合，1976年由博纳东纳等报告。

后一项研究评估了NCI研发的联合方案（环磷

酰胺、甲氨蝶吟和氟尿喀咤），尽管美国有可切

除乳腺癌患者大型人群，但这项研究是按照与

米兰癌症研究所的合同进行的，因为美国没有

任何主要的（研究）中心愿意对联合化疗作为

一种辅助手段（的效果）进行验证。两项研究

的结果均为阳性，但研究并未就此止步。到

1991年，由于多种有效化疗药物和激素治疗的

可用、早期诊断工具的改进以及智能设计的临

床试验，乳腺癌所致死亡率开始下降，这一趋

势一直持续（至今）。早期诊断和肿块切除术联

合全身治疗极大地降低了与乳腺癌治疗相关的

并发症，并且有良好的美容效果。这类进步完

成了“支持研究..・降低癌症所致发病率、并

发症率和死亡率”的癌症战争指令。

乳腺癌辅助治疗的成功转而允许在其他主要

癌症（例如结直肠癌）的术后治疗中使用药物。

作为早期诊断、预防和辅助治疗的结果，在过

去40年中结直肠癌所致死亡率下降了40%o

癌症治疗的另一个典范性改变发生于2006

年，当时德鲁克尔等显示了一种靶向作用于慢

性髓性白血病独特分子异常的药物（伊马替尼）

的有效性。这项研究提供如下原理论证：靶向

作用于一些癌症独特的特异性分子异常的治疗

可将癌症转变为可治疗的慢性疾病。自此以后,

化疗已变为靶向治疗，并且随着最近一些非常

难以治疗的肿瘤（例如黑色素瘤和肺癌）的治

疗取得了成功，寻找抑制独特分子靶点的药物

（研究）在文献中占主要地位。

直至最近，癌症治疗一直立足于手术、放疗

和化疗的三条腿凳子。在过去25年中，免疫治

疗已被增加为癌症治疗的一个重要组成部分。

抗体于19世纪80年代首次被报告，并在免疫

学研究中占主导地位近100年，但对癌症治疗

几乎无效应。

1975年，科勒和米尔斯坦通过将培养的骨髓

瘤细胞与来自免疫接种小鼠的正常B细胞融合

而研发了产生抗体的方法。大量具有单一特性

的抗体的获得导致了癌症治疗性抗体的成功研

发，最初为1997年美国食品和药物管理局

(FDA)批准利妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴

瘤，随后许多其他抗体获得批准，其中大多数

通过抑制癌细胞表面的生长因子受体而起作

用。

在20世纪60年代初，细胞免疫(而非体液免

疫)在免疫破坏实验性癌症中起主要作用变得

明确，尽管不能在体外操控T细胞严重妨碍了

肿瘤免疫的研究。1976年，T细胞生长因子(后

来称为白介素・2)的描述是一个开创性发现，

该发现刺激了对实验性癌症和人类癌症的细胞

免疫反应的广泛研究。1985年，有人描述了用

白介素・2后人类转移性黑色素瘤和肾癌持久消

退，这代表免疫调控可导致侵袭性转移性疾病

消退的首次明确证明。1992年，白介素・2获准

用于治疗转移性肾癌，1998年，获准用于治疗

转移性黑色素瘤。此后，免疫调节剂［例如伊匹

单抗(ipilimumab)］的研发、细胞转移疗法的

发展和基因工程淋巴细胞治疗癌症的应用，为

免疫疗法能够介导癌症消退提供了额外证据。

随着这些药物使用的不断增加，癌症治疗平台

已牢固地立足于四条腿。

癌症预防

无论癌症治疗可能变得如何容易，最好还是

预防癌症，但预防是一个难以实现的目标。图2

描述了发现3个值得注意的获得成功的途径:病

毒与癌症之间的联系、化学预防的方法以及烟

草在癌症中的作用的发现。当癌症原因尚不清

楚时，其预防变成了一个调整人类行为的问题。

尼古丁是已知最易成瘾的物质之一，暴露于烟

草烟雾是迄今了解最清楚和最常见的癌症原

因，估计导致所有癌症所致死亡的40%。早至

1912年就有人提出，吸烟可能与肺癌相关48,

20世纪50年代，流行病学证据变得可靠。上述

结果导致1964年美国卫生署署长发布了关于

吸烟与癌症（相关性）的报告、1965年在烟盒

上使用警告标签以及1970年禁止烟草广告。这

些和其他广为宣传的积极公共卫生措施为美国

癌症学会强烈推崇并得到NCI的支持，已导致

吸烟率稳步下降，在美国吸烟率已经下降至

1950年水平的一半。要驱散烟草中数千种致癌

化学物质的有害作用尚需时日，直至1990年，

男性的肺癌发病率才开始下降，随后在1991

年，肺癌死亡率开始下降。

迄今为止，研制癌症疫苗的历史目标仅在病

毒感染导致的癌症中实现。即使在已辨别出致

癌病毒的情况下，从发现到预防的时间也很长。

人类乳头状瘤病毒在1907年被发现，但直到

1976年人们才将其与宫颈癌联系起来，而在年

轻女孩中预防病毒所致感染的疫苗直到2000

年才获得FDA批准。乙型肝炎病毒在1967年

被发现，1974年人们将其与肝癌相关联。1984

年，有人显示，无论乙型肝炎还是肝癌均可通

过针对乙型肝炎的疫苗接种来预防。自此以后,

在全世界的一些地方，对新生儿进行针对乙型

肝炎病毒的疫苗接种已成为常规。由于据估计

所有癌症的20%在某种程度上由病毒导致，因

此进一步研发疫苗具有很大前景。

用化学物质预防癌症（化学预防）可能有效。

抗雌激素药可预防原位导管癌并降低乳腺癌发

病率，非那雄胺可预防前列腺癌，而普通老药

阿司匹林可预防结直肠癌。然而，这种方法尚

未被广泛使用，因为大量其他方面正常的个人

为了预防一些癌症需要暴露于可能有毒性的物

质。

现在和将来的生存

表1显示了与科学界事件相关的相对癌症生

存率的改变，图1和2显示了癌症发病率和死亡

率的变化，图中标注了特定癌症所致死亡率开

始下降的时间。在20世纪70年代研发成功的疗

法之后不久，儿童期白血病和霍奇金病的疾病

特异性死亡率开始显著下降。这些疾病的发生

率太低，不足以影响癌症所致总死亡率。在引

入常见癌症（例如乳腺癌和结肠癌）的更好早

期诊断和预防措施以及有效辅助治疗之后不

久，总死亡率开始下降。所有癌症的5年相对生

存率在通过《国家癌症法案》之前的20世纪60

年代末为38%,而现在为68%。直线推测提示,

到2015年生存率将升至80S,54。在美国，癌症

所致总死亡率从1990年开始下降，自此以后总

体已下降24S,54。对2015年的直线推测提示，

癌症死亡率的总绝对下降将约为38个百分点。

然而，这些推测几乎肯定都低估了，因为它

们基于现在至2015年期间癌症治疗将很少变

化的假设。大多数当前的下降是在癌症战争提

供资金刺激下广泛实施旧技术进行诊断、预防

和治疗的结果。然而，投入的最大回报一一《国

家癌症法案》启动的非凡分子学革命成果的临

床应用一一尚未到来，因此不能用当前的统

计学方法来衡量。

未来

2000年人类基因组测序对医学所有方面均

有深远影响。测序花费符合摩尔（Moore）定

律：每2年费用减半。不难预见总有一天，个人

的基因组测序花费可少至100美元，从而将遗

传检测纳入常规实验室检测的范畴。现在已有

以此为目的的领先公司。

第二代和第三代深度测序正在揭示癌症蓝图

的复杂性，并且无疑将揭示尚无法想像的网络。

尽管如此，我们显然正在面对一个这样的未来:

癌症患者或癌症危险升高的患者将常规进行基

因组测序，以及进行癌前病变组织与恶性组织

的比较。检出的异常将成为相对简单的药物治

疗靶点，并且如果（治疗）效应反映了我们近

年来在靶向治疗时所看到的，那么未来预防或

治疗癌症的能力将给人留下深刻印象。将癌症

转变为可治愈或慢性疾病的经济和社会效应是

可喜的和惊人的。这篇癌症领域200周年的综

述为耐心和投入在科研中的价值原则提供了支

持。

纵观肺癌40年诊疗发展史

20世纪70年代

1972年

首次描述肺癌淋巴结分布图

放疗被引入SCLC和NSCLC的综合治疗试

验中

1974年

罗莎琳•雅洛(RosalynS.Yalow)发现小

细胞肺癌(SCLC)是一种分泌异位激素的肿瘤

1975年

发现SCLC和NSCLC对化疗药的反应不同,

后者反应较差，前者反应稍好

1976年

通过细胞学明确了肺癌的组织学类型

确定了吸烟剂量和烟龄与肺癌死亡的关系

石棉与肺癌的相关性被揭示

首次报道采用卡介苗(BCG)对早期肺癌进

行免疫治疗

1978年

纵隔镜用于手术术式的选择

胸部CT用于肺癌分期和放疗计划

1979年

顺钳获得美国食品药品管理局(FDA)批准,

该药联合依托泊昔在SCLC中显示出高活性

20世纪80年代

1980年

60Gy被认为是放疗治疗NSCLC的最有效

剂量

1983年

揭示二手烟对肺癌的影响

采用有创性较小的支气管针吸活检术进行纵

隔淋巴结分期

1985年

建立100余种SCLC细胞系

1986年

提出新的肺癌分期系统

术后辅助化疗可改善NSCLC患者生存

1987年

化疗联合胸部放疗有助于改善SCLC的局部

控制

明确化疗作为体能状态（PS）评分较好的

SCLC患者的标准治疗

1989年

生活质量（QoL）评估工具获确认

不推荐胸部X线和痰液检查用于肺癌筛查

FDA批准卡伯用于治疗NSCLC

20世纪90年代

1992年

提出非小细胞肺癌（NSCLC）的新亚型：基

底细胞癌

EGFR被确认是肺癌防治的靶点

放化疗联合较单纯放疗有利于改善NSCLC

患者生存

在SCLC治疗中，三药联合证实并不优于两

药联合

紫杉醇获得FDA批准

1993年

肺癌和心肺疾病与空气污染密切相关

1994年

长春瑞滨获得FDA批准

1995年

明确正电子发射断层扫描（PETCT）作为胸

部手术术前分期的组成部分

1996年

吉西他滨被FDA批准与顺钳联合用于

NSCLC的治疗

1997年

修订TNM分期，包括将I期和n期细化为

IA、IB和^A、IIB期

格伦沃尔德(Grunenwald)术式被明确用于

难治性肺尖部癌的外科治疗

1998年

吓吩姆钠(porfimersodium)被FDA批准

用于早期NSCLC的治疗

21世纪

2000年

吸烟导致女性肺癌死亡率增加

新辅助治疗显示出有利结果

2002年

哇来瞬酸被FDA批准

2003-06年

吉非替尼、厄洛替尼和贝伐珠单抗依次被批准

用于NSCLC的治疗

2004年

PET-CT可改善NSCLC放疗计划中的靶区

定义

发现某些EGFR突变与EGFR-酪氨酸激酶

抑制剂（TKI）疗效相关

培美曲塞联合顺伯被FDA批准用于恶性胸膜

间皮瘤的治疗

2005年

提出在化疗和靶向治疗前须明确组织学类型

的治疗流程

2007年

在NSCLC中发现了EML4-ALK融合基因

拓扑替康被FDA批准用于SCLC的治疗

2008-09年

培美曲塞被批准用于局部进展或转移性

NSCLC的联合治疗和维持治疗

2010年

在约60%的肺腺癌患者中明确了可作为靶标

的遗传学异常

揭示支持和姑息治疗对患者生存和治疗依从

性的影响

通过确定生物标志物来明确最佳治疗，迎来个

体化医学时代

FDA批准地诺单抗用于骨转移的治疗

2021年

克哇替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC

患者的治疗

2012年

明确了靶向PD・1/PD・L1通路在肺癌中的临床

活性

紫杉醇联合卡钳被FDA批准用于NSCLC的

治疗

2013年

FDA批准阿法替尼用于治疗EGFR突变型

NSCLC患者

总部位于美国丹佛的国际肺癌研究协会

(IASLC)是唯一致力于肺癌和胸部恶性肿瘤研

究的全球性组织，也是世界肺癌大会(WCLC)

的主办单位,该协会的成员包括80余个国家的近

4000名肺癌专家。今年恰逢IASLC成立40年,

在当地时间10月27日举行的庆祝专场中，包括

美国科罗拉多大学肿瘤中心弗雷德•赫尔什

(FredR.Hirsch)教授在内的4位重量级专家

发表了精彩演讲。诚然，在这40年中，人们对

于肺癌的认知有了长足进步，研究成果频出，诊

疗措施不断优化。然而，面对肺癌这样一种异质

性较强的肿瘤，前路漫漫,有太多困惑等待解答,

步入“不惑之年”的IASLC依然会奔走在抗击

肺癌的路上，为解惑肺癌而求索不止。

肿瘤治疗方案发展史

据有关方面数据统计，全球每年癌症死亡人数约

为700万人，其中24%发生在中国。而近年来，

高居癌症死因第三位的结直肠癌发病率呈现显

著递增趋势，升速约为每年4.2%,远超2%的国际

水平，我国约每5分钟就有1人死于大肠癌。由

于传统的癌症治疗方案存在着各自的局限性和

不彻底性，无法实现理想