遗传病诊断防治遗传咨询

遗传病诊断防治遗传咨询学习目标1、掌握：遗传病预防的主要环节；遗传咨询的方法和步骤。2、熟悉：遗传病诊断的主要方法和遗传病的临床诊断步骤。3、了解：遗传病治疗的主要手段。第2页,共91页，2024年2月25日，星期天

近年来，随着医疗卫生事业的快速发展和人们生活水平的不断提高，而人类的遗传性疾病却有逐年增高的趋势，遗传病已成为威胁人类健康的一个重要因素！因而遗传性疾病的诊断、预防和治疗成为我们越来越关心的问题，掌握一些诊断方法和防治措施，可以有效降低遗传病的发病率，缓解遗传病患者的痛苦，减少社会及家庭负担，从而提高人口素质。第3页,共91页，2024年2月25日，星期天第一节遗传病的诊断遗传病的诊断是指医生对某病是否为遗传性疾病作出的诊断，是开展遗传咨询和预防工作的前提。1、遗传病诊断按诊断的时期可分为以下三种

（1）产前诊断（prenataldiagnosis）：即在婴儿出生前确定其是否患有某种疾病。

（2）症状前诊断：在症状出现之前确认其是否患有某种疾病。

（3）现症病人诊断：当病人出现一系列的临床症状之后对其进行诊断。第4页,共91页，2024年2月25日，星期天

由于产前诊断和症状前诊断均可较早地发现遗传病患者或携带者，使医生可以在胚胎早期进行选择性流产以减少患者或携带者的出生率，或是在症状出现之前及早治疗以控制症状出现的频率及严重程度，所以这两种诊断就显得比现症病人的诊断重要的多。第5页,共91页，2024年2月25日，星期天

真正确诊一种疾病是否为遗传病，往往是比较困难的，除采用一般疾病的诊断方法，还必须辅以遗传学特殊的诊断手段，如系谱分析、染色体检查、生化检查、基因诊断、皮纹分析、产前诊断等。近年来，随着分子生物学的飞速发展，基因诊断具有特异性强、准确性好、效率高等优点，已成为诊断某些疑难遗传病的主要手段。第6页,共91页，2024年2月25日，星期天

一、遗传病的临床诊断

遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉、询问病史、查体等。1.病史除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：

①家族史：整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。

②婚姻史：结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。

③生育史：生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。第7页,共91页，2024年2月25日，星期天2.症状与体征

症状与体征的出现是病人就诊的主要原因，也是进行遗传病初诊的重要线索。遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但各种遗传病有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群。例如智力低下伴有眼间距宽、眼裂小、外眼角上斜、口半开、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；而性腺发育不全或生殖能力下降、继发性闭经、行为异常则可疑为性染色体病；正常出生的婴儿，发育到3～4个月，如果其尿液、汗液有一种特殊的腐臭味，智力发育落后于同龄小孩，同时伴有毛发变黄、肤白而细腻、虹膜黄色、易激动、肌张力高、貌似猿猴，可疑为苯丙酮尿症。

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当然，单凭症状和体征要作出准确诊断是相当困难的，但可以得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。第9页,共91页，2024年2月25日，星期天

二、系谱分析

系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。经过分析有助于判断某种疾病是否为遗传病；又有助于确定其类型，即是单基因病还是多基因病，或是染色体病；如果是单基因病，还可进一步确定该病的遗传方式（常显、常隐、X显、X隐、Y连锁遗传）。第10页,共91页，2024年2月25日，星期天系谱的分析的主要目的为：

（1）区别遗传病与非遗传病。患者亲属发病率明显高于一般人群；血缘越近，发病率越高。

（2）区别单基因病与多基因病。单基因病为质量性状，而多基因病为数量性状，由多对基因控制。

（3）总结出此病的遗传方式，常染色体遗传或性染色体遗传，显性遗传或隐性遗传等。需注意以下几种特殊情况可能导致特殊系谱：

①外显不全

②延迟显性

③新产生的遗传病第11页,共91页，2024年2月25日，星期天

①要注意系谱的准确性、完整性。一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意了解家系往往由患者或代述人因顾虑而提供的虚假资料，影响分析结果的准确性。

②遇到“隔代遗传”时，要注意区分是显性遗传病外显不全，还是隐性遗传所致。

③当系谱中除先证者外，找不到其他患者，呈散发现象时，须认真分析是常染色体隐性遗传所致，还是新基因突变所致。系谱分析时应注意的事项是：

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三、细胞遗传学检查

主要适用于染色体异常综合征的诊断。它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。主要包括以下两种检查方法。

（一）染色体检查或称核型分析

（二）性染色质(包括X染色质和Y染色质)的检查第13页,共91页，2024年2月25日，星期天

有下列情况之一应建议作染色体检查：（1）有明显智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系统畸形者。（2）习惯性流产。要求夫妇双方同时进行染色体检查。（3）原发闭经和女性不育症。（4）无精子症及男性不育症。（5）两性内外生殖器畸形者。（6）家族中已有染色体异常或先天畸形的个体，再次生育时要作染色体检查以进行产前诊断，避免再次出生患儿。（7）35岁以上的高龄孕妇。（8）智力低下并伴有大耳朵、大睾丸或多动症的患者。

第14页,共91页，2024年2月25日，星期天性染色质检查包括X染色质和Y染色质检查，可作为性染色体检查的一种辅助手段。通过性染色质检查，可以确定胎儿的性别以助于X连锁遗传病的诊断；协助诊断由于性染色体异常所致的染色体病；用于对两性畸形的诊断。第15页,共91页，2024年2月25日，星期天

四、生化检查

生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。其中最常见的是检查酶的缺陷。

因为基因控制着酶、蛋白质的合成，从而控制着机体的一系列代谢反应，所以基因突变所致的单基因病必然导致酶、蛋白质异常，其参与的代谢过程中的中间产物、底物、终产物也会发生质和量的变化。故通过这些物质的检测可以反映某种基因是否受损从而作出疾病的诊断。如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。

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目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。用于检测的材料主要为血清、活体组织(肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等)以及培养的成纤维细胞。第17页,共91页，2024年2月25日，星期天

五、基因诊断

(一)概念

基因诊断是指利用DNA重组技术在分子水平上对人类遗传病的基因缺陷进行检测以诊断遗传病的一种方法，又称DNA分析法。第18页,共91页，2024年2月25日，星期天

（二）特点和优点

1.以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。基因诊断的出现使人们对疾病的诊断模式由传统的表型诊断过渡为现在的基因型诊断或称逆向诊断。它和传统的表型诊断方法的主要差异在于直接从基因型推断表现型，即越过基因产物直接检测基因结构的改变（如单个碱基置换、缺失、插入、DNA的多态现象和遗传病的遗传异质性等）。

2.基因诊断取材来源广泛。可以是机体各种组织的有核细胞，因此基因诊断不受取材细胞类型和个体发育阶段的限制，可以做出现症病人的诊断及产前、发病前的早期诊断。

3.利用基因探针进行检测，灵敏度高、特异性强。第19页,共91页，2024年2月25日，星期天

4.基因探针可以是任何来源、任何种类；其检测目标可以是一个特定基因或一种特定基因组合；可以是内源基因或外源基因。因此，基因探针适用性强，诊断范围广。

5.被检测的基因是否处于活化状态对基因诊断并不重要，因此可对那些有组织和分化阶段表达特异性的基因及其异常进行检测和诊断。

此外，随着分子生物学技术的飞速发展，从基因水平上诊断遗传病的病种越来越多，操作上日趋简单、方便、快速、准确。所以基因诊断是诊断遗传病最有前途的方法。第20页,共91页，2024年2月25日，星期天

（三）原理

用已知的核苷酸序列测定未知的核苷酸序列。（四）方法

主要包括分子杂交、DNA体外扩增（PCR）、DNA单链构象多态分析法等，其中最基本的技术是核酸分子杂交技术。

1.核酸分子杂交概念及过程示意图

2.核酸分子杂交的应用（五）应用

1978年简悦威（YWKan）首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到1982年普遍开始试用基因诊断技术。迄今已对数百种遗传性疾病进行基因诊断和产前基因诊断。随着检测人类基因探针的分离和克隆化，以及基因DNA序列的阐明，将有更多的单基因遗传病能进行基因诊断。第21页,共91页，2024年2月25日，星期天

六、皮纹分析

（一）皮肤纹理(简称皮纹)

1.皮肤纹理(简称皮纹)概念

皮纹是由皮肤表面凸起的嵴纹和两条嵴纹之间的凹陷而形成的沟纹组成，这些凹凸的纹理在人体皮肤上某些特定部位构成各种特定的纹理图形。每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。

2.皮纹类型及其特点

皮纹主要包括指纹、掌纹、足底纹和掌褶纹。

第22页,共91页，2024年2月25日，星期天（1）指纹：指手指末端腹面的皮纹。

①指纹类型：主要分弓形纹、箕形纹和斗形纹三种类型。指纹类型特点分类弓形纹由平行排列的弓形嵴纹从一侧走向另一侧，中间隆起呈弓形；无三叉点简弓帐弓箕形纹嵴纹从一侧起始发出后，斜向上弯曲后又回到原侧，形似簸箕状；一般在箕头下侧有一个三叉点。正箕（尺箕）反箕（桡箕）斗形纹其纹理大多呈环形、螺形、囊形；一般有两个三叉点。环形斗螺旋斗双箕斗第23页,共91页，2024年2月25日，星期天箕型指纹第24页,共91页，2024年2月25日，星期天

②嵴纹计数的基本方法：从箕形纹或斗形纹的中心点至三叉点画一直线，统计跨过这根直线的纹线数。弓形纹无中心和三叉点，故计数为0。斗形纹有两个三叉点，计数时以较大的数为准。而将双手10指的嵴纹数目相加即得到总嵴纹数(TFRC)。染色体病患者的指纹TFRC与正常人的相比有明显的差异。对于性染色体数目异常的患者而言，有随X染色体数目的增多而TFRC降低的趋势，例如，据统计XY个体TFRC为145，XX个体的为127；XXX个体的为109，XXXXY个体的为49.4等，故统计TFRC可以作为诊断某些染色体异常疾病的辅助指标。第25页,共91页，2024年2月25日，星期天

（2）掌纹：是手掌中的皮纹。掌纹观察分析时一般应包括5个方面。

①大鱼际区，位于拇指的下方。

②小鱼际区，位于小指的下方。

③指间区，从拇指到小指的指根部间区域。依次分为四个小区(Ι1、Ι2、Ι3、Ι4)。

④指基三叉点（a、b、c、d），分别位于第2、3、4、5指基部。四条主线（A、B、C、D），分别由指基三叉点向手心端引出的线。

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⑤轴三叉点（t）：在大小鱼际交联的底端，掌面基部正中，大约在无名指直下。对于成年人而言，t三叉点距离腕线约1.4cm处。

atd角，指基三叉点a、d与t三叉点连线所成的夹角，可用量角器测定。我国正常人群的atd角均值为41°。

三叉点t的位置对某些染色体病的诊断有重要意义。atd角的大小也可以反映t三叉点的位置，atd角越大，则轴三叉点位置越高、越远离腕线，向掌心方向移动。若atd角小于45°，轴三叉点以t表示；atd角在45°～56°之间，轴三叉点以t′表示，多见于先天愚型患者；若atd角大于56°，轴三叉点以t"表示，多见于13三体综合征患者。第27页,共91页，2024年2月25日，星期天

（3）褶纹：是手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶线。①指褶纹：正常人除拇指有一条指褶纹外，其余各指都有两条指褶纹。先天愚型患者和18三体综合征患者的第五指可只有一条指褶纹。②掌褶纹：普通人手掌中一般有三条大褶纹：远端横褶纹、近端横褶纹和大鱼际纵褶纹。远端横褶纹和近端横褶纹不相连接。(见右图)第28页,共91页，2024年2月25日，星期天五大线纹

(1)生命线：又叫做‘地纹’。从食指下方沿着‘金星丘’，环绕大拇指的线，影响的是健康与生命力的强弱。

(2)智慧线：又叫做‘人纹’。从大拇指和食指中间出发，往‘月丘’延伸的线，影响的是个性、思路方面。

(3)感情线：又叫做‘天纹’。从小指的下方朝食指的方向延伸的线，影响的是爱情的品质与态度等方面。

(4)命运线：又叫做‘事业线’。从手腕附近朝中指上升的线，影响的是一生运势与事业方面。

(5)婚姻线：又叫做‘结婚线’。出现在小指根部和感情线中间地带的短线，影响的是爱情恋爱方面、结婚时间等。第29页,共91页，2024年2月25日，星期天掌褶纹还常见四种变异类型。（见下图）第30页,共91页，2024年2月25日，星期天四种常见掌褶纹变异类型比较：褶纹

变异类型特点举例通贯手远侧横褶纹与近侧横褶纹完全重合为一条直线横贯整个手掌，这条线也称为猿线。猫叫综合征、先天愚型、13三体综合征悉尼手近侧横褶纹通贯全掌而远侧横褶纹走行正常。多见于澳大利亚的悉尼人变异Ι型（桥贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹借助另一较短的横褶纹彼此相连而横贯全掌，在这里短褶起着桥梁作用。

变异Ⅱ型

（叉贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹彼此相连贯通，且向上、向下方各有一细褶分支。第31页,共91页，2024年2月25日，星期天

（4）足纹：在脚趾、脚掌的皮纹中，研究得最多且有临床意义的主要是拇趾球部的纹理，其中基本的纹理型也分为弓、箕、斗三种，并按皮纹的胫侧、腓侧、近远侧的走向分为七个类型，其中胫弓型多见于先天愚型患者中。第32页,共91页，2024年2月25日，星期天

（二）皮肤纹理分析

从目前对皮纹与染色体病的关联的研究资料中可以发现，染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值，皮纹分析时要注意取样的方法，以获得准确、清晰的资料。另外，正常人也可出现“异常”皮纹，故皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。第33页,共91页，2024年2月25日，星期天常见染色体病患者的皮纹特征病例指纹掌纹拇趾球部纹理5p-斗形纹比例大TFRC高t′双侧或单侧通贯手正常13三体弓形纹较多TFRC低t"2/3通贯手42％腓弓18三体弓形纹比例极高TFRC极低甚至为025％为t"40％第5指1条指褶正常21三体尺侧比例高>60％TFRC低

第4或第5指桡箕t′50％通贯手第5指1条指褶胫弓45，X大箕或小斗TFRC高t′异常大的斗或箕形纹47，XXY弓形纹较多正常正常

第34页,共91页，2024年2月25日，星期天七、产前诊断

产前诊断又称宫内诊断（intrauterinediagnosis），其主要任务是通过直接或间接的方法对胎儿作出是否患有某种疾病的诊断，从而防止其有严重遗传病，智力障碍及先天畸形的患儿出生（详见第八章）

第35页,共91页，2024年2月25日，星期天第二节遗传病的防治

本节主要学习遗传病预防的主要措施和主要的治疗方法。近年来，基因治疗的研究取得了一些突破性进展，正在逐步进入临床，进行临床试验，为彻底根治遗传病开辟了广阔的道路。但目前对于遗传病的治疗方法有限，通常还只是改善或矫正患者的临床症状，大多数遗传病难于治疗，有些虽能够治疗，但代价极高，难于普遍应用，所以实以预防为主，避免有遗传缺陷的患儿出生，控制遗传病的蔓延，是切实可行之策。第36页,共91页，2024年2月25日，星期天

一、遗传病预防的主要环节

传病的预防主要是利用遗传学原理和技术，防止遗传病患儿的出生。遗传病的预防主要环节如下：（一）遗传病的群体普查与登记（二）携带者的检出（三）婚姻指导及生育指导（四）新生儿筛查和症状出现前预防（五）环境保护（六）积极开展遗传咨询和产前诊断

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(一)遗传病的群体普查与登记

1.遗传病的群体普查指不定期的在一定人群中进行遗传病的流行病学调查，以便掌握人群中遗传病的种类、分布、遗传方式及发病率、致病基因频率、携带者频率等，及时发现病人，以便及时治疗，并对患者及其家属进行婚姻和生育指导，减少遗传病的发病率。

2.遗传病登记是在普查的基础上，对所发现的遗传病患者及其家系进行系统登记，以便进行深入地观察和分析。这样不仅有利于对遗传病特点的认识，而且可以积累资料，利于探讨发病机制和研究防治措施，逐步提高群体遗传素质。

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(二)携带者的检出

1.携带者的概念及其检出意义

携带者是指带有致病遗传物质而表型正常的个体，包括隐性遗传病的杂合体、染色体平衡易位的个体、倒位染色体的携带者、表型正常的延迟显性个体及带有外显不全致病基因但不发病的个体。正常人群中携带者频率比较高，由于携带者本身无临床症状，但能将致病基因传递给下一代导致发病率增加，因此检出携带者对预防遗传病、实现优生有着重要意义。

第39页,共91页，2024年2月25日，星期天2.携带者的检出方法主要包括以下四类，必要时还应结合系谱分析方法。

（1）临床水平的方法：主要是从临床表现分析某人可能是携带者，但一般不能准确检出；

（2）细胞水平的方法：有染色体检查等，主要是针对异常染色体的携带者；

（3）酶和蛋白质水平的方法：主要是检测酶和蛋白质的量及活性；

（4）基因水平的方法：主要是在分子水平上直接检测致病基因。第40页,共91页，2024年2月25日，星期天

(三)婚姻指导及生育指导

对于到了结婚年龄的青年男女及家属，特别是对那些遗传病患者及其家属要进行婚姻和生育指导，以减少由于婚配不当而使遗传病绵延的危险，达到优生和提高人口素质的目的。

1.做好婚前检查

婚前检查是指男女青年在结婚登记之前接受的一次全面的、与婚育因素有关的健康检查。其内容包括健康询问、家庭史调查、体格检查、实验室检查以及性生活指导和生育指导等。此外还要对男女青年进行卫生宣传、避孕方法介绍等。第41页,共91页，2024年2月25日，星期天

通过婚前检查及对双方家族史的询问，可以发现一些不宜结婚、暂时不宜结婚，或婚后不宜生育或生育时必须进行产前诊断的疾病，从而可以处理好不利于结婚和生育的问题，避免不利于优生和两性生活的因素，有利于青年男女的身体健康和婚后幸福。例如对患有严重遗传病患者应作绝育术；对隐性遗传病的携带者应进行婚姻和生育指导；避免近亲婚配；对生殖器官畸形者可及时进行矫治等。第42页,共91页，2024年2月25日，星期天

2.禁止近亲婚配

近亲带有相同致病基因的机率高，后代发病率明显提高。因此，近亲婚配最大的问题就是隐性遗传病的出生率和生出遗传性缺陷、先天性畸形以及流产、死产的几率比一般群体要高得多。所以，避免近亲结婚，是一种防治遗传病的最简单易行的有效手段。

第43页,共91页，2024年2月25日，星期天3.禁止在医学上认为不能结婚的疾病患者结婚或生育

我国新婚姻法规定：“患麻风病未经治愈或者其他在医学上认为不应当结婚的疾病患者禁止结婚”。若男女一方是严重的常染色体显性遗传病患者，须先实行优生绝育术才可结婚；或男女双方均患有相同的严重的常染色体隐性遗传病，须一方先行绝育术后才能结婚。若后代复发风险大于10%，劝其不生育。在对上述严重遗传病，确能做到产前诊断者，可考虑婚前不施绝育术，怀孕后作产前诊断，对病胎给予人工流产。若为X连锁隐性遗传病家系，生育时必须进行产前诊断，男胎流产。第44页,共91页，2024年2月25日，星期天

（四）新生儿筛查和症状出现前预防

新生儿筛查是在新生儿期针对某些疾病进行的检查，一般采取脐血或足跟血进行检测。新生儿筛查是群体筛查的一种，是能在症状出现前及时诊断遗传性代谢病患者的有效手段。筛查的病种通常是发病率高、可致死、致残、致愚和能防治的疾病，如苯丙酮尿症、半乳糖血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。利用新生儿筛查，往往能早期发现某些遗传性疾病，达到早期诊断、早期治疗、降低遗传病发病率的目的。

第45页,共91页，2024年2月25日，星期天（五）环境保护

加强对新合成的与人类生活密切相关的化学物质，如农药、药品、食品添加剂、调味品、化妆品、除垢剂等的遗传毒理学检查，避免诱变剂、致畸剂、染色体断裂剂和病原生物等不良环境因素对人体遗传物质的损害，保障个体及后代的安全。

第46页,共91页，2024年2月25日，星期天（六）积极开展遗传咨询和产前诊断

通过咨询可以发现遗传病患者，并以此对患者及有关家系成员进行婚姻、生育指导，这是预防该病在家系中再发的最基本措施。通过产前诊断，可对患病胎儿及时进行选择性流产，这是保证健康后代出生的有效手段。第47页,共91页，2024年2月25日，星期天二、遗传病治疗的主要方法

目前对于遗传病的治疗，通常只是改善或矫正患者的临床症状，尚无完全根治的方法。随着分子生物学、医学遗传学的发展，越来越多的遗传病的发病机制得以阐明，从而能在遗传病发病之前就采取有效措施，以减轻或消除某些遗传病的临床症状。近年来，基因治疗已取得了一些突破性进展，正在逐步进入临床，为彻底根治遗传病带来了光明的前景。

第48页,共91页，2024年2月25日，星期天遗传病的治疗一般分为以下四类：

（一）手术治疗

（二）药物治疗

（三）饮食治疗

（四）基因治疗

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（一）手术治疗

手术治疗是应用外科手术对某些遗传病所造成的畸形或缺陷等病变组织器官加以切除、修补、整形或移植等矫正的治疗方法。但手术治疗只能缓解或改善患者的症状，还起不到根治的作用。

1.切除家族性结肠息肉症的息肉、睾丸女性化患者的隐睾切除；遗传性球形红细胞增多症和α-珠蛋白生成障碍性贫血的脾脏切除。

2.修补室间隔缺损、房间隔缺损等先天性心脏病都可采用手术修补。

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3.整形唇裂、腭裂、并指(趾)、白内障、先天性幽门狭窄、外生殖器畸形等病，均可经手术得到矫正。

4.移植是利用正常器官和组织替换病损的器官或组织。如多囊肾患者的肾切除和异体肾移植；β-珠蛋白生成障碍性贫血和镰形细胞贫血症的骨髓移植。第51页,共91页，2024年2月25日，星期天

(二)药物治疗

原则是“补其所缺，去其所余”

1.补其所缺

对因酶缺乏不能形成必须代谢产物而发病的遗传病，临床上最有效的疗法是直接补充相应的必需物。如：①先天性无丙种球蛋白血症患者，补充丙种球蛋白；②糖尿病患者，补充胰岛素；③抗维生素D性佝偻病患者，补充大剂量维生素D和磷酸盐；④垂体性侏儒患儿，补充生长激素等。

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2.去其所余

对代谢造成的代谢产物过多而导致中毒的先天性代谢病患者，可采取有效方法将这些“毒物”排出，或抑制其生成量。例如：肝豆状核变性患者，可用药物（D-青霉胺或二盐酸三乙烯四胺(TTD)清除体内过剩的铜离子。第53页,共91页，2024年2月25日，星期天

（三）饮食治疗

原则是“禁其所忌”。此种方法需要对疾病尽早诊断，尽早治疗。各种症状已出现时，则难以逆转。

禁其所忌是针对因酶缺陷导致底物堆积的患者，制定特殊的食谱，用限制底物摄入量的办法控制病情，以达到治疗疾病的目的。如：①苯丙酮尿症患者，应限制苯丙氨酸的摄入。②葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症患者，应严格禁食蚕豆和接触蚕豆花粉，严禁服用伯氨喹、阿司匹林等药物，便可避免溶血性贫血的发生；③半乳糖血症患者，如早期发现，应禁食乳制品，可以收到良好效果；④高胆固醇血症患者应限制胆固醇的摄入等。第54页,共91页，2024年2月25日，星期天

（四）基因治疗

1.概念基因治疗是指运用重组DNA技术，将正常基因导入有缺陷基因患者的细胞中去，使细胞恢复正常功能，达到根治遗传病的目的。是人类征服遗传病的有效手段。

2.类型根据靶细胞的不同可分为两类：

（1）生殖细胞基因治疗：是将正常基因导入患者生殖细胞、受精卵或胚体内，治疗生殖细胞中的基因缺陷，使有害基因消失。生殖细胞基因治疗不仅能使生殖细胞受精后产生正常个体，而且还能使该个体的后代也免除患遗传病的痛苦，无疑是最理想的治疗遗传病的途径。

第55页,共91页，2024年2月25日，星期天（2）体细胞基因治疗：是将正常基因导入患者的体细胞，以纠正基因缺陷，并使之表达，从而达到治疗效果。体细胞基因治疗只限于治疗某种被选择的细胞，并不能阻断遗传病基因传给后代。常选用靶细胞造血干细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、肝细胞、肾细胞和内皮细胞等。第56页,共91页，2024年2月25日，星期天

5.基因治疗的现状与展望

（1）现状：在目前发现的遗传病中，适用于基因治疗者主要是单基因或一簇相连锁基因缺陷引起的蛋白质或酶的缺失。这在20世纪80年代已开始进入临床尝试阶段。如：

①腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的基因治疗：本病是常染色体隐性遗传病，罕见。1990年在美国进行，治疗对象是一名4岁美国女孩，采用的是基因添加法，开创了国际首例人类基因治疗试验，并获得成功。

第57页,共91页，2024年2月25日，星期天②血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）的基因治疗：本病是X连锁隐性遗传病。中国第一个基因治疗项目，1992年治疗两例（双胞胎），一例成功，一例无效。同样采用的是基因添加法。

基因治疗刚刚起步，已经显示出强大的生命力。全世界已进行基因治疗的遗传病有血友病、ADA缺乏症、囊性纤维化、苯丙酮尿症、家族性高胆固醇血症等，还有免疫缺陷症、肿瘤、艾滋病、乙型肝炎、血管疾病等。基因治疗尽管困难重重，但正在逐一被克服。第58页,共91页，2024年2月25日，星期天

（2）展望：随着基因转移技术的高速发展，“人类基因组计划”的完成，相信基因治疗领域的不断扩大，基因治疗将成为根治遗传病、改善人类遗传素质的重要手段，将为人们展示出它在疾病治疗及预防领域中的辉煌应用前景。

第59页,共91页，2024年2月25日，星期天第三节遗传咨询

遗传咨询是做好优生工作，预防遗传病发生的最主要手段之一。本节主要学习遗传咨询的概念及其方法和步骤，并可以对遗传咨询的对象、内容及某些常见病的遗传咨询过程有所了解。遗传咨询在我国是一个新兴的领域，要求临床医师和医学遗传学工作者应熟悉遗传学的基本知识和进展，彼此互相合作，共同努力，为遗传咨询的普及和发展作出贡献。第60页,共91页，2024年2月25日，星期天

一、遗传咨询的概念

遗传咨询或称遗传商谈，是由咨询医生（医生或从事医学遗传学的工作人员）应用遗传学和临床医学的基本原理，与咨询者（遗传病患者或其家属）就其家庭中所发生的遗传病进行商谈的过程，其内容包括所患疾病是否为遗传病、该遗传病的发病原因、遗传方式、诊断、治疗、预后、再发风险率估计及咨询医生给咨询者提出的建议和指导等。遗传咨询是做好优生工作，预防遗传病发生的最主要手段之一。第61页,共91页，2024年2月25日，星期天

二、遗传咨询的对象和内容

（一）遗传咨询的主要对象（咨询者）

1.具有遗传性疾病或先天畸形的个体或其家系成员。

2.确定为遗传病致病基因或染色体平衡易位携带者的个体。

3.有过致畸因素接触史的个体。

4.35岁以上的高龄孕妇。

5.不明原因的习惯性流产、死产、新生儿死亡的夫妇、多年不育夫妇、原发性闭经的妇女和性器官发育异常者。

6.不明原因的智力低下的个体。

7.曾生过畸形儿或遗传病患儿的夫妇。

8.近亲结婚的夫妇及后代。第62页,共91页，2024年2月25日，星期天

（二）遗传咨询的内容

1.遗传学方面的内容某种疾病是否为遗传病、遗传方式、再发风险率。

2.医学的内容诊断、治疗、预防等。遗传咨询的核心内容是计算再发风险率，进行婚姻和生育指导。这是遗传咨询有别于一般医疗门诊的主要特点。人类遗传病的预期危险率，按危险程度一般可分为三类：①若再发风险为10％以上属高风险（常见单基因遗传病患者和父母之一具有平衡易位染色体的个体）；②5％～10％为中度风险（常见多基因病）；③5％以下为低风险（主要是由环境因素引起的先天性缺陷、新基因突变和某些染色体病）。高风险者不宜生育或需作产前诊断，低风险者对其生育可不必劝阻，中度风险者，可根据某种遗传病的病情程度予以适当指导。第63页,共91页，2024年2月25日，星期天

三、遗传咨询的方法和步骤

（一）遗传咨询的方法

可分为婚前咨询、产前咨询及一般咨询。

1.婚前咨询涉及的主要问题

未婚男女一方或一方家属有某种遗传病，能否结婚、婚后是否影响子女健康，风险如何等。

2.产前咨询涉及的主要问题

（1）双方中一方或家属为遗传病患者，生育小孩是否会患病，患病机会有多少。

（2）曾生育过遗传病患者，再妊娠是否会生育同样患者，风险如何，能否及如何预防患儿出生。

（3）双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿发育等。第64页,共91页，2024年2月25日，星期天

3.一般咨询涉及的主要问题

（1）某种疾病或某种畸形是否为遗传病。

（2）有遗传病家族史的，是否会累及本人或子女。

（3）习惯性流产者，多年不孕的原因及生育指导。

（4）有致畸因素接触史者，是否会影响后代。

（5）已诊断的遗传病能否及如何治疗、预后等等。第65页,共91页，2024年2月25日，星期天遗传咨询中询问者所提的问题大致有以下几方面：（1）双亲中一方或家属有遗传病或先天畸形，所生育的孩子患病的概率有多少？（2）已生育过一个遗传病患儿，如再生育，是否会患同种病，其概率是多少？（3）双亲正常，为何生出有遗传病的患儿？如何治疗和预后？（4）孕期妇女接触过射线或某些化学物质，会影响胎儿的健康发育吗？（5）有遗传病的人能否结婚，其生育的子女是否一定有病？（6）可否近亲结婚？（7）某些畸形可否遗传？（8）遗传病的预防和治疗方法等。第66页,共91页，2024年2月25日，星期天

（二）遗传咨询的步骤

1.确诊是遗传咨询的第一步，也是最基本和最重要的一个步骤。咨询医师主要依据病史体征、系谱分析、染色体和性染色质检查、生化与基因诊断、皮纹检查及辅助性器械检查等方法，明确诊断某一疾病是否为遗传病，判断遗传方式（单基因病、多基因病、染色体病等），并推算出该病的再发风险率。

2.告知在确诊的基础上，就可告知咨询者该病的发病原因、遗传方式、防治方法、预后及再发风险，并对其提出的婚姻和生育方面的有关问题进行解答。

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3.商谈根据实际情况给咨询者提供切实可行的意见和可供选择的各种对策，并与之反复商讨以帮助作出最恰当的选择和决定。在医师的帮助下付诸实施，以获得最佳防治效果。

4.随访为了证实咨询者所提供信息的可靠性，观察咨询效果，或为了降低发病率，追溯患者家庭成员的患病情况，查明携带者，需要建立完备的档案，以便进行随访和查询。第68页,共91页，2024年2月25日，星期天

总之，遗传咨询是一项错综复杂的工作，为了使咨询工作顺利、有效的进行，从事这项工作的医务人员不仅要具备丰富的知识，还要富有高度的责任感和同情心；在咨询过程中，要细致调查，认真分析，多掌握咨询者的心理状态和态度。考虑他们的心理承受能力。提问或回答问题时，注意科学性和咨询的技巧性，要运用通俗语言，少用专业性语言，不要随便应用“白痴”、“狼咽”或其他恶性刺激的语言来形容患者。在推算遗传病再发风险时，医生不能、也不应该作出保证，要避免“绝对”的答复。在协助他们决定今后的婚姻和生育问题时，不应强迫命令，应对所有对策(包括有利的和不利的)进行解说，以供他们做出恰当的选择。第69页,共91页，2024年2月25日，星期天

四、遗传咨询中的某些常见病病例举例

例1.一位26岁的妇女已妊娠14周，因其弟弟是先天愚型（21三体综合征或Down综合征）患者而来进行遗传咨询，询问其所孕胎儿是否有此病的发病风险？

这种情况的关键是先要查清她弟弟的核型如何，故需先查阅其弟弟的核型分析报告，或对其弟弟进行核型检查。如她弟弟的核型是单纯21三体型（47，XY，+21，估计95%的可能是这种情况），表明为突变所致。

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这种情况下，她这次妊娠生出先天愚型患儿的风险，一般情况小于30岁以下妇女的妊娠风险，约为1/1500。如果她弟弟的核型为易位型先天愚型患者核型（估计只有2%～3%的可能性），则应先对其父母等家庭成员核型检查。她的母亲是染色体平衡易位携带者的可能性高于其父亲者10倍。如果她父母之一是易位携带者，她本人则有40%的可能性也是易位携带者。此时即需检查她的核型，如果确证她本人也是易位携带者，则此次妊娠生出先天愚儿的风险为10%（理论上推算为25%，但因具有异常染色体的精子或卵的受精率降低，或者易于流产故出生率降低）。这时，她必须尽快进行产前诊断（最好是采取绒毛细胞进行孕早期诊断），诊断结果如果是患胎时，即进行选择性人工流产，以避免生出先天愚型患儿。

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例2.一对年轻夫妇，他们之中男方的弟弟患苯丙酮尿症（PKU），他们婚后始知PKU是一种常染色体隐性遗传病，因此担心他们也会生出PKU患儿而来进行遗传咨询。

首先，对其弟弟进行了复查诊断，确证为PKU患儿。

因此，可推测其父母是携带者，经携带者检测易获得确诊。这样，这位外表正常的男性，有2/3的可能性是携带者。PKU在我国人群中的发病率（aa）约1/16500，致病基因（a）的频率为1/130，携带者（Aa）频率为1/65。因此，这位妇女是携带者的概率是1/65。据此推算他们妊娠后生出PKU中患儿的风险是1/65×2/3×1/4=1/390。这样的风险不算高，因此，他们可以怀孕、生育。但是，如果他们之间是表兄妹关系，那么，生出PKU患儿风险就大为增高（1/8×2/3×1/4=1/48）。同时，还应向他们说明，目前对PKU已能进行产前诊断，有高风险宜做产前诊断。如无条件，可对新生儿进行出生后早期筛查，一旦确诊为PKU患儿，可开始早期治疗。

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例3.一对青年夫妇生出了一个先天性聋哑女儿，担心再生孩子还会患先天性聋哑，同时也关心这个患儿结婚以后，是否会再生先天性聋哑的后代。

首先应该说明，先天性聋哑在我国人群中的发病率相当高，根据国内几个省的普查资料估计，约为1/1500。然而，该病有高度遗传异质性，即不同遗传基础都可导致先天性聋哑。此外，一些环境因素也可引起先天性聋哑。

先天性聋哑中大部分是常染色体隐性遗传，存在着三十余种突变基因。此外，也存在常染色体显性遗传及X连锁遗传。这对青年夫妇听觉正常，可排除环境因素的影响，但却生出了先天性聋哑的女儿，表明其遗传方式是常染色体隐性遗传。下次妊娠生先天性聋哑的风险为1/4，这是高风险，故不宜再生育。第73页,共91页，2024年2月25日，星期天

先天性聋哑儿长大后，通常与另一聋哑者结婚，如果这二人是由于同一突变基因纯合(aa)所致，他们所生的每一个孩子都将是患者(aa)。但是，如果这对聋哑夫妇是由于不同致病基因纯合所致的先天聋哑，一个是aaBB，另一个是AAbb时，那么，他们所生的每一个孩子都不发病，而将是双重携带者(AaBb)。

上述的两种情况，在他们女儿的婚姻中都可能存在，她们的后代究竟会怎样呢？只能等待她婚后生出第一个孩子时，根据听力如何即可做出判断。第74页,共91页，2024年2月25日，星期天

例4.一对夫妇生出一个软骨发育不全侏儒儿，来进行遗传咨询。

初诊时，根据患儿生后体矮，头大，前额突起，面容粗犷，腰部脊柱前突，臀部后翘等特征，较易做出诊断。此病的遗传方式为常染色体显性遗传，外显率完全而表现度也很少变化。如果双亲都有正常表现型，则这个患儿可能是父亲或母亲生殖细胞突变所致。大约80％以上的病例为突变所致的散发病例。这种情况下，下次妊娠的风险极低，约1/20000。因此，可以生第二胎。

如果双亲之一也是软骨发育不全性侏儒，则下次妊娠有1/2的风险生育患儿。患儿将来婚后所生的孩子中，也将有1/2的风险是软骨发育不全性侏儒。在这种情况下必须在妊娠后进行产前诊断，用B型超声波扫描可以检出患儿，经选择性流产即可防止生出患儿。

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例5.一位34岁中年男性患家族性多发性结肠息肉症，且已恶变为结肠癌，术后又复发，听说这是一种遗传病，因此来进行遗传咨询。询问是否为遗传病？术后为什么会复发？

家族性多发性结肠息肉症是一种常染色体显性遗传病。息肉仅限于结肠，数目很多。这是一种癌前状态，成年后息肉癌变即为结肠癌。

本病早期可无症状，以后出现腹部不适，便次增多，有腹泻、粘液血便等结肠炎的症状。钡餐透视或结肠镜检查，可对结肠息肉或结肠癌作出明确的诊断。一旦确诊，应立即广泛切除受累肠段。即使如此，术后结肠癌仍可复发，这是由于对有的手术切除不够彻底、广泛，在息肉的基础上，经过体细胞突变，又可形成恶性细胞，并发展为癌的结果。

先证者的母亲、姐姐均死于结肠癌，他本人为结肠癌术后又复发者。遗传咨询医师和专家应向他说明本病的遗传基础和癌变原理，以说明他虽已手术，结肠癌复发的原因，这既与手术过程中有癌细胞残余或转移、扩散有关外，主要还可能是又有一次原发灶发病。第76页,共91页，2024年2月25日，星期天

此外，对这类病例应进行“扩大的家庭遗传咨询”。先证者的同胞和他的子女均各有1/2的概率有此病的基因，因此，也均有患结肠癌的高风险。故应尽早进行钡餐透视或结肠镜检查，以便确证是否有结肠息肉和及时手术切除。此外，对先证者的其他亲属、姨、舅、外甥等，也应进行“扩大的家庭遗传咨询”。所以，对这样的家系进行长期随访是很必要的。第77页,共91页，2024年2月25日，星期天

例6.一位青年女性的哥哥患肌营养不良症（DMD，或称假肥大型营养不良症）而夭亡。她担心她婚后所生子女中是否也会患同样的疾病，而来进行遗传咨询。

DMD是一种X连锁隐性遗传病，患者多数为男性，但是，一般经女性携带者而传递。主要症状是腓肠肌假性肥大，下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇晃，呈略鸭步态，易摔跤。

从仰卧位起立时出现Gower征，即患儿从仰卧起立时，需转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起。多在1岁后起病，进行性加重，多在10岁前已不能行走，20岁前死亡，因此，做好系谱分析与携带者的检出，是进行本病遗传咨询的重要条件。携带者的检出，可根据其血清中肌酸磷酸激酶活性的测定，也可通过系谱分析来确认。右图是一个较罕见的病例家系，患儿的母亲已连续生了四个患儿。故可确认患儿的母亲肯定是携带者。第78页,共91页，2024年2月25日，星期天

例7.一位23岁的男青年，因患严重的佝偻病并有骨骼畸形、骨痛而行走困难，故前来咨询，询问这种病是否为遗传病？怎样传递的？能否治疗？他的子女将来是否患这种病？

佝偻病是婴儿中常见的一种疾病，一般是由于缺少维生素D和缺钙所引起，服用维生素D和钙片容易治疗，不是遗传病。而这位青年所患的佝偻病病情严重，查体可见身材矮小，下肢进行性弯曲，O形腿，骨痛，行走困难，且病情进行加重。实验室检查表明血钙正常，血磷低、尿磷高、血清碱性磷酸酶增高，服用维生素D制剂不能提高血磷，故可确诊为抗维生素D性佝偻病。这是一种X连锁显性遗传病，病因是由于肾小管对磷酸盐的重吸收障碍和肠对钙的吸收不良，故又称低磷酸盐血症性佝偻病。

经详细问诊广泛收集家族史，绘制系谱。(见下图)第79页,共91页，2024年2月25日，星期天第80页,共91页，2024年2月25日，星期天

本例患者的致病基因可能来自她的母亲，即他的母亲可能是携带者。因为本病的女性杂合体有的是症状较轻的患者；有的只是血磷降低，而无其他临床症状的“携带者”。检查她母亲的血磷结果并不低，确诊她不是携带者，因而提示本例患者的疾病源自新发生的突变。

抗维生素D的佝偻病的患者，应用大剂量的维生素D和磷酸盐治疗，可收到较好的疗效。如果出生后立即开始治疗，患儿可获正常发育。这位男青年已失去最适当的治疗时机，但也可试用此法治疗。

咨询医师应向他说明本症是X连锁显性遗传病，由于交叉遗传，他的致病基因将传给他的每一个女儿，但不会传给儿子。因此，他的女儿症状都要比男患者轻，或者无明显症状，只有血磷较低，但也必须早期开始治疗，可望获得正常发育；如果他生的是儿子则不会发病。第81页,共91页，2024年2月25日，星期天

例8.一对青年夫妇第一胎生了一个无脑儿，夭亡，故来进行遗传咨询。无脑畸形和脊柱裂是常见的一种神经管缺陷（NTD），可以是染色体病所致的多发畸形的症状之一。然而，最常见的还是单纯性，这是一种多基因遗传的先天畸形，在我国北方各省的发生率可高达5‰。

NTD包括无脑儿、脊柱裂、脑积水、脑膨出等。

一对夫妇生出一个患儿后，下次妊娠，再生患儿的风险可达5%～6%。如果家庭中有其他的患者，不论是该患儿的一级或二级亲属，下次妊娠时，胎儿患病的风险则高于10%，所以是一种高风险。因此，遗传咨询医师和专家一定要详细了解患者的家族发病史以后，才能准确估计出再发风险，才有把握地与咨询者讨论具体的问题。第82页,共91页，2024年2月25日，星期天

NTD是一种多基因遗传病，除遗传基础（遗传度60%）外，一些环境因素对发病也有重要影响。这对夫妇在再次妊娠前，可补充叶酸，维生素B、C等，并注意不吃发芽的马铃薯；并应在妊娠第13～15周，采取羊水进行AFP检测和超声波扫瞄检查作出产前诊断，以防止NTD患者出生。

同时，遗传咨询医师和专家应注意，对这样的病例，应进行“扩大的家庭遗传咨询”，以防止患儿的出生。第83页,共91页，2024年2月25日，星期天

例9.一位女性放射线科医生，婚后生了一个小头畸形的智力低下患儿，因此全家都很苦恼，担心下一个孩子还会是同样的患儿而来进行遗传咨询。

首先应向她说明，小头畸型的病因是多种多样的。存在着遗传异质性。典型的小头畸形呈染色体隐性遗传，患者除有严重智力低下，头围小，前额低斜外，还有身体矮小，耳大等特征