从优秀到卓越-2010不同他汀安全性新探索

从优秀到卓越

——2010不同他汀安全性新探索切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。主要内容GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏一、他汀治疗的

肝功能安全性他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低在中国，立普妥20mg的安全性得到证实李建勇、胡大一等，中国心血管病杂志.2005;12:1085-1087立普妥®10mg

n=172

例数(%)立普妥®20mg

n=189例数(%)指标4周8周4周8周ALT>3ULN1（0.58%）1（0.58%）00AST>3ULN01（0.58%）00CPK>5ULN0000立普妥®在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究(n=361)他汀诱导的肝酶异常的特点绝大多数转氨酶升高<3xULN，通常是轻微、一过性的，一般与剂量相关，并且都是可逆的，并不需要中断治疗他汀类药引起转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀类药物治疗学》赵水平等肝脏安全性的监测

药物治疗：

血脂、安全性检查(肌酶,肝酶)

4~8周复查---------6-12月复查

达标安全未达标6-12月复查调整治疗-----------达标安全治疗过程的监测中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人·年偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关.特异质反应他汀通常不会引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：

GREACE肝功能亚组分析Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者(n=437)主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响CHD+轻中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN

主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年结果：立普妥显著降低NAFLD

患者的心血管终点事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是立普妥）39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074

Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.

首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究立普妥显著改善轻中度

肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P<0.0001立普妥治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001针对GREACE肝功能亚组，

Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3他汀引起的孤立性

肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”2002年ACC/AHA/NHLBI：活动性或慢性肝病2006年NLA：慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证不同他汀没有差别!与肝脏相关的他汀禁忌证二、他汀治疗与肌酶升高他汀治疗发生

严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎

(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解

(肌肉症状+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK>10×ULN的发生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀

(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–

08/9909/99–

02/0003/00–

08/0009/00–

02/0103/01–

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02/0203/02–

08/0209/02–

02/03西立伐他汀总的他汀类

(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类

(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）70岁以上的老年人肾功能损害（肌酐清除率＜30mg/dl）肝功能损害与CYP3A4抑制剂或底物合用并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性肌病的易感性因素糖尿病蛋白尿基线CK（2-5倍ULN）剧烈运动种族树脂类药物ω-3脂肪酸、植物固醇、胆固醇吸收抑制剂下列情况不影响他汀的安全性他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害出现肌无力或肌痛时，即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤如何看待他汀引起的肌酶升高他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）老年过量运动体重过低过量饮酒等遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）……他汀药物因素他汀药代动力学他汀与其他药物相互作用……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市2010年SEARCH研究：

大剂量辛伐他汀

未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P<0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建2010年FDA和SFDA

相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。

在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm他汀肌肉安全性：

选用安全性证据丰富的他汀对44项立普妥高质量研究，共

16,495名患者的回顾性分析证实，立普妥肌肉安全性良好最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生仅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉症状NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676立普妥80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性肌痛发生率（%）CK>10XULN的患者比例：立普妥10mg：0立普妥80mg：2(0.06%)(n=7258)(n=4798)AmJCardiol2006;97:61–67关于肌肉系统与他汀安全性的推荐1.他汀治疗过程中任何时间出现肌肉症状或CK升高，应努力排除其他原因。如：体力活动增加，创伤，跌倒，意外事件，癫痫发作，摇头丸，甲状腺功能低下，感染，酒精滥用，和药物滥用2.对于肌病易感的高危患者（如老年人，他汀与增加肌毒性的药物联用），应进行基线CK测定。但对于其他患者并非常规需要3.由于具有临床重要性的CK显著性升高罕见，并且通常与体力活动或其他原因有关，因此，他汀治疗过程中，对于无症状患者不必测定CK4.接受他汀治疗患者应被告知有关肌肉症状危险性，特别是计划进行剧烈而持久耐力训练时尤应注意5.对于出现症状患者，应测定CK，以利于判定肌损害的危险以及便于决定是否继续他汀治疗或者改变剂量6.对于那些出现不可耐受肌肉症状伴或不伴CK升高患者，排除其他病因后，应停止他汀治疗。一旦症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量7.肌肉症状可以耐受或无症状患者，同时CK＜10×ULN时，可继续他汀治疗（以原剂量或减量），肌肉症状可以作为停药或延续治疗的临床指导8.发生横纹肌溶解患者（CK＞10000IU/L或CK＞10×ULN伴血清肌酐升高或需要静脉水化治疗），应停止他汀治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况

CK=肌酸激酶；ULN=正常上限三、他汀治疗的肾功能安全性避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击如必需使用，要指导临床调整药物剂量尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥CHD患者应关注肾功能

选择对肾脏有保护作用的他汀CHD患者常常存在肾功能不全(CKD)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629对CHD合并CKD的患者的他汀治疗大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近FDANDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据急性间质性肾炎(个例报道)他汀与肾功能不全或急性肾衰实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收大规模临床试验未见目前批准他汀的引起蛋白尿报道FDANDA也未见他汀与蛋白尿证据瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d，在中国批准瑞舒伐他汀的最高剂量为20mg/d他汀与蛋白尿一些小规模研究发现他汀可减慢肾功能下降的速率大型临床试验发现，他汀改善肌酐指标，具有肾脏保护性效果CKD时，可增加某些他汀血清水平，须做剂量调整，存在他汀个效应他汀不会引起慢性肾病(CKD)PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠ2010肾脏安全性观察：PLANET研究

比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，

瑞舒伐他汀40mg无显著变化2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组

不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基团分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外立普妥10mg立普妥10mg(n=4829)1505名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)双盲期

n=10,001

肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者立普妥80mg(n=4827)1602名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基线ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

开放导入期n=15,464筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组：

大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响

MDRD评估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式评估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比的变化立普妥10mg(n=3977)立普妥80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：

立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-肾功能亚组：临床实践意义?ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.肾功能减退与年龄相关冠心病患者eGFR每5年减少6.7mL/min/1.73m25年随访中，eGFR改善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要的临床意义NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研