医学遗传学药物遗传课件

第十一章药物遗传学(pharmacogenetics)

药物遗传学是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中得作用。遗传因素和环境因素共同作用导致了药物反应的个体差异。药物遗传学—从单个基因出发，研究药物与遗传之间的关系。临床上使用某些药物的时候，必须遵循因人而异的原则。因为在群体中，不同个体对某一药物产生的反应可能是不同的，甚至可以出现严重的副作用，这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)。而特应性产生的原因相当一部分取决于个体的遗传背景。药物的吸收——分布——代谢——排泄。此过程中许多环节都与酶和受体的作用有关。1959年，Vogel提出了药物遗传学概念(pharmacogenetics)，指出药物代谢与酶和受体的遗传学关系。药物基因组学—从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，根据不同人群设计和制造药物，达到个体化治疗目标。药物的代谢过程：药物

膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-------）排泄大部分结构基因药物的吸收:

一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。多基因个体数对不同药物的各种反应方式通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因。对不同药物的各种反应方式单基因单基因RRRrrrRRRrrr个体数个体数有异常药物反应的遗传性状性状或缺乏的酶受累系统药物或作用因素性状频率临床影响周期性麻痹？细胞膜胰岛素、肾上腺素稀有麻痹高铁血红蛋白先天性高铁血红蛋白还原酶缺乏红细胞氨苯砜、伯氨喹啉等多变白血症不稳定血红蛋白红细胞黄胺类、氧化剂稀有溶血恶性高热？肌肉神经麻醉剂稀有寒战高热Parkinson综合症脑左旋多巴稀有舞蹈样动作异烟酸+乙酰肼在肝脏中异烟肼+CH3CO～SCoA乙酰化异烟肼+HSCoA乙酰化酶在体内VB6发生反应，是VB6失活，从而导致VB6缺乏引起得神经损害。对肝脏有毒害，可以产生肝坏死。基因定位：8p23.1-21.3，AR遗传慢失活者80%发生多发性神经炎。人群中有两种类型：快灭活者：半衰期45—110min慢灭活者：半衰期2—4.5hrs乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：欧美人群有50%为慢失活者；东方人<20%。埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%～30%爱斯基摩人：5%快失活者（RR）容易发生异烟肼肝炎。因为异烟肼在肝脏内会被N－乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼，再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼，后者在肝脏内又形成乙酰作用物质，进而导致肝组织坏死。而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼，易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎。慢灭活者（rr）体内过高的异烟肼浓度有两个效应：

1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6缺乏；

2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、新生儿黄疸、贫血等急性溶血反应。也是病毒性肝炎、流感、肺炎、伤寒和腮腺炎的遗传背景。GRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽还原酶无氧糖酵解葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸红细胞的戊糖代谢途径核酸代谢

葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHG6PD6PGD葡萄糖G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可以氧化红细胞表面的–SH基，所以这种红细胞容易在血管中破坏。最近得研究表明，NADPH的减少，本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇阻牛破坏，引起血管内、或者血管外溶血。G-6-PD缺乏还原型谷胱甘肽降低红细胞稳定性降低红细胞易被破坏而溶血

G6PD变异型分类：Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜10%），伴有非代偿性慢性溶血。特点：无诱因，反复出现慢性溶血Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜60%），表现代偿性溶血性贫血特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高（活性60～150%，或>150%），表型基本正常女性杂合子（携带者）如果含有正常基因的X染色体失活，则表现为隐性纯合子表型（显示杂合子）。一般说溶血的严重程度与G6PD缺乏程度相关。

表显示了中国人G6PD基因突变类型，据统计，已知的突变类型达200多种。中国人G6PD基因突变型类型碱基突变氨基酸改变发生地区C11376G→T459精→亮大陆、台湾C21388G→A436精→组大陆、台湾C31311C→T无大陆、台湾C4392G→T131甘→缬大陆、台湾C51024C→T341亮→苯丙大陆、台湾C695A→G32精→组大陆、台湾C7592C→T198精→半胱大陆、台湾CT1835A→T297苏→丝美籍华人CT21360C→T454精→半胱大陆、台湾CT3493A→G165冬胺→天冬台湾1004C→A335丙→天冬大陆类型顺序(cDAN)碱基改变氨基酸置换Ch11376G→T精→亮Ch21388G→A精→组Ch31311C→T无Ch4392G→T甘→缬Ch51024C→T亮→苯丙Ch695A→G精→组Ch7592C→T精→半胱“chinese1”835A→T苏→丝“chinese2”360G→T精→半胱“chinese3”493A→G冬酰→天冬CT2487G→A甘→丝中国人G6PD缺乏者中的11种点突变G6PD缺乏症患者禁用的药物：抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。砜类药：氨苯砜、普洛明。止痛药：阿司匹林、非拉西丁。杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑(nitridazole)抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其他：蚕豆、丙磺舒、bal、大量的Vk等三、苯硫脲(PTC)味盲尝味者：0.15mmol/L味盲：不能尝味味盲在汉族中占12%，少数民族较高（30-40%）据调查和推断，新疆有含PTC的苦豆子，牛羊吃后，奶中含有PTC，人长期吃牛羊奶后，因PTC抑制甲状腺功能而得甲状腺肿。四、琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科醉品使用，他不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹2—3分钟，但极少数人（1/2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死亡。若立即输血，呼吸可以很快恢复。为什么？

琥珀酰胆碱敏感（ＡＲ）伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱

琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱

（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暂停延长琥珀酰胆碱敏感性属于AR。其基因为E1、E2。共有5种变异型：琥珀酰胆碱降解为无毒的物质假胆碱酯酶活性最低0~5%较为常见，活性也较低35%五、恶心高热恶性高热（malignanthyperthermia）是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、了中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化本病发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性。基因定位与19q13。第三节毒物反应的遗传基础

生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。为什么？

一、成人低乳糖酶症成人低乳糖酶症是指年长的]儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳谈不能被水解而贮留在肠内，通过渗透机理吸收水分，在结肠内被分解为乳酸、氢和CO2,，造成肠累集气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等乳糖不耐受症状。该病遗传方式不清楚。二、酒精中毒人类对酒精的来受性有种族和个体的差异。黄种人敏感者：80%白种人敏感者：5%敏感者饮酒后的反应：摄入0.3~0.5ml/kg体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。C2H5OH+NADCH3CHO+NADH+H+CH3CHO+NAD+H2OCH3COOH+NADH+H+

ADHALDHADH：乙醇脱氢酶ALDH：乙醛脱氢酶乙醛——可以刺激肾上腺、去甲肾上腺素的分泌，从而引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状。

ADH1ADH

ADH2

ADH3大多数白种人为：，11活性为1大多数黄种人为：，22活性为100成人主要是链的二聚体ADH2有多态性，：由11组成：由22

组成第47位胱氨酸组氨酸ALDH1活性低ALDHALDH2活性高黄种人有三种表型：普通型ALDH1与ALDH2均有。常见的非经典型ALDH1------。罕见的非经典型------ALDH2。白种人全部为：普通型ALDH1与ALDH2。具有、ALDH1对乙醇最敏感、ALDH1次之、ALDH2最不敏感ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH2222酶活性＞11酶

ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2

酒精中毒

症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-------CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛

ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素三、吸烟慢性阻塞性肺疾患慢性支气管炎(chronicbronchitis)合并肺气肿(emphysema)或者支气管哮喘(bronchialasthma)统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)。临床症状：肺泡破坏、融合、呼吸面减少导致缺氧，甚至肺心病为其主要特征。大量调查表明，COPD的发生于吸烟有关。这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶，从而分解肺弹性蛋白的缘故。但是，并不是所有吸烟者都会成为COPD患者。这说明COPD的产生有一定的遗传基础。遗传基础：人类组织中存在一组能够抑制蛋白酶活性的堕胎，成为蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，广泛分布于各种组织，以内分泌腺和血浆中含量最高。-抗胰蛋白酶(-antitrypsin，-AT)多种蛋白酶（－）血清中主要蛋白抑制因子-AT基因定位于14q32·1。长102.26kb，5个外显子，编码394个氨基酸。-AT是一种急性反应性蛋白。主要功能是保护组织免受蛋白酶的分解。正常时-AT的反应中心处于暴露位置，当与蛋白酶作用时，第358位的甲硫氨酸（反应中心）与359位的丝氨酸之间的肽链发生断裂，环状结构被破坏，与蛋白酶形成一稳定的复合物，从而使其失去活性。PiM常见基因频率：0.886~0.996PiS罕见基因频率：0.11~0.12PiZ极为罕见基因频率：0.01~0.02表型53位