止血与抗凝课件

止血与抗凝1主要内容止血与凝血的机制常用止血药常用抗凝药合理用药原则2主要内容止血与凝血的机制常用止血药常用抗凝药合理用药原则3外源性内源性ⅦCa2+ⅫⅫaⅪⅪaCa2+Ⅸ

ⅨaⅧCa2+磷脂

ⅩⅩaⅩ组织损伤释放Ⅲ凝血酶原凝血酶ⅤCa2+磷脂

纤维蛋白原ⅩⅢ难溶性纤维蛋白ⅩⅢa凝血酶原复合物生成阶段凝血酶生成阶段

纤维蛋白生成阶段胶原HMWK矛头蝮蛇巴曲酶FXA磷脂在血管破损处形成红色血栓达到止血8正常血液凝固过程（瀑布学说）纤维蛋白Ⅰ单体纤维蛋白Ⅱ单体脱A肽脱B肽可溶性纤维蛋白Ⅱ多聚体5血液系统中存在着凝血与抗凝血两种对立统一的机制，从而保证了血液的正常流动性。凝血过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体上可分为三个阶段：即因子Ⅹ激活成Ⅹa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纤维蛋白原）转变成Ⅰa（纤维蛋白）。6凝血过程中因子Ⅹ的激活可以通过两种途径。内源性激活途径：只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血；外源性激活途径：依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，如创伤出血后发生凝血的情况。7按国际命名法编号的凝血因子编号 同义名 因子Ⅰ 纤维蛋白原（fibrinogen） 因子Ⅱ 凝血酶原(prothrombin) 因子Ⅲ 组织凝血激素(tissuethromboplastin) 因子Ⅳ Ca2+

因子Ⅴ 前加速素(proaccelerin) 因子Ⅶ 前转变素(proconvertin) 因子Ⅷ 抗血友病因子(antihemophilicfactor,AHF) 因子Ⅸ 血浆凝血激酶(plasmathromboplastincomponent,PTC) 因子Ⅹ Stuart-Prower因子 因子Ⅺ 血浆凝血激酶前质(plasmathromboplastinantecedent,PTA) 因子Ⅻ 接触因子(contactfactor) 因子ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizingfactor)

8氨基已酸、氨甲苯酸：

抑制纤维蛋白溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解。用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、甲状腺、肾上腺等外伤或手术出血。用量过大，可引起血栓形成。血凝酶（巴曲酶、巴曲亭、立止血）：从巴西矛头蛇的毒液中分离、精制，糖蛋白，具有类凝血酶样作用和类凝血激酶样作用。类凝血酶样作用能促进出血部位（血管破损部位）的血小板聚集，释放一系列凝血因子，促进纤维蛋白的形成。其凝血激酶作用是加速凝血酶的生成，促进凝血过程。在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用。用于各类外科手术的止血。10抗凝血药：阻止纤维蛋白形成，促进纤维蛋白溶解肝素：是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于机体大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。最初来自动物肝脏，故名肝素。现多由猪、牛、羊肠黏膜或猪、牛肺中提得。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于激活血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)。抗凝血酶Ⅲ可与许多凝血因子结合，并抑制这些因子的活性，因此影响凝血过程的许多环节。（1）灭活因子Ⅻ、因子Ⅺ、因子Ⅸ、因子Ⅹ、因子Ⅱ、因子Ⅷ。（2）络合凝血酶原（Ⅱ）。（3）中和组织凝血活素Ⅲ。12肝素的临床应用：（1）防治血栓形成和栓塞：如深部静脉血栓、心肌梗死、肺栓塞、术后血栓形成等。（2）治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）。（3）其他体内外抗凝：如心导管检查、心脏手术体外循环、血液透析等。给药过量时，可用鱼精蛋白拮抗，1mg硫酸鱼精蛋白可中和100IU本品。14华法林：香豆素类口服抗凝血药，化学结构与维生素K相似，抗凝血作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用。从而导致Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与活化障碍，抑制血液凝固。用于防治血栓栓塞性疾病，如治疗血栓栓塞性静脉炎、心肌梗死的辅助治疗。主要不良反应为出血，需监测凝血酶原时间，至少是正常值的25－40％，25－30秒。15链激酶、尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶、东菱抗栓酶：促进纤溶酶原变成纤溶酶，溶解纤维蛋白，溶解血栓。治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞等。去纤酶（降纤酶）：直接溶解纤维蛋白。阿加曲班：具有直接抑制凝血酶作用，从而抑制纤维蛋白的生成。用于慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡、冷感、静息痛的改善。16抗血小板药物：（《新编药物学》中抗凝药与抗血小板药分开）血小板除了参与止血功能以外，还参与炎症反应、血管通透性或张力改变等，在动脉硬化的发病、血栓形成过程中均起重要作用。血小板的聚集分为2个阶段，第一相聚集，第二相聚集。聚集及释放过程受二磷酸腺苷（ADP）、5-HT、组胺、PG（TXA2和PGI2）等介质的调节。17阿司匹林：作用于前列腺素（PG）环节，使TXA2合成减少。血小板内含有大量的PG的前体花生四烯酸（AA）。PGI2/TXA2的平衡。用于缺血性心肌病、预防心肌梗死、预防脑梗塞和脑中风。双嘧达莫：具有抗血栓形成和扩张冠脉作用。用于血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病。塞氯匹定、氯吡格雷：

对二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集有强烈的抑制作用。用于预防和治疗血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如脑梗塞、心肌梗死等。注意监测血常规。18西洛他唑：

扩张血管，抑制二磷酸腺苷（ADP）、TXA2引起的血小板聚集。用于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛、冷感和间歇性跛行等缺血性症状。沙格雷酯：

5-HT受体拮抗剂，能抑制由5-HT介导的血小板聚集，减少血小板内5-HT的释放。用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛、冷感和间歇性跛行等缺血性症状。20促凝血药：促进纤维蛋白形成（生成、补充、释放凝血因子，直接发挥凝血因子的作用）

抑制纤维蛋白溶解增强毛细血管抵抗力增加血小板数量抗凝药：阻止纤维蛋白形成（灭活凝血因子、阻碍凝血因子的活化）促进纤维蛋白溶解抗血小板药物：抑制血小板聚集、抑制血小板的释放反应、抑制血小板对介质的反应21达肝素钠注射液23低分子肝素的产生是肝素类药物的进步

肝素是使用最广泛的抗血栓药物低分子肝素在治疗学上具有方便使用的进步，及其疗效的提高和较少的副作用，在临床上得到了广泛的应用

化学或酶学的解聚作用生产普通肝素分子量分布为5000-35000D低分子肝素分子量分布为2000-8000D法安明额外的UltimolTM提纯步骤Guidelinesontheuseandmonitoringofheparin.BritishCommitteeforStandardsinHaematology24理想的分子量分布

法安明具有较少的低分子片段低分子量片段(＜2500D)

抗Xa和IIa活性很弱法安明仅含4%的低分子量片段RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S6626理想的分子量分布

法安明具有较少的高分子片段高分子量片段(＞7500D)影响抗Xa和IIa活性高分子量片段可能增加出血倾向和肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生RodgerL.Bick,etal.Clin.Appl.Thrombosis/Hemostasis,1999;5(Suppl.1):S63-S6627卓越的抗凝活性

法安明具有较高的抗Xa活性RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-5128法安明抗动脉血栓的循证医学历程199619971999FRISC:开创低分子肝素治疗UCAD的先河

LANCETFRIC:在不稳定心绞痛和非Q波心梗的急性治疗中，低分子肝素法安明一天两次皮下注射，可以替代普通肝素进行抗凝治疗

CIRCULATIONFRISCII:在UCAD延长期(7-45天)抗凝治疗中，法安明是唯一确定了最佳治疗剂量和疗程的低分子肝素，法安明延长抗凝有效且安全

LANCET/EurHeartJFRISCstudygroup.Lancet.1996;347:561-568KleinW,etal.Circulation.1997;96:61-68FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-715HustedS.E,etal.EurHeartJ.2002;23:1213-12183020012003法安明抗动脉血栓的循证医学历程GUSTOIVACS:对未接受早期血运重建治疗的急性冠脉综合征(ACS)高危患者，法安明联合阿昔单抗可减少死亡和心梗复合终点

LANCET法安明较普通肝素可显著减少血运重建血管和支架的再狭窄，同时不增加出血并发症

KJIMTheGUSTOIV-ACSInvestigatorsLancet2001;357:1915-1924YoungJoonHong,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2003;18:167-17331ASSENTPlus:作为阿替普酶治疗急性心梗的辅助治疗研究，结果显示，皮下注射法安明4－7天，在治疗结束时可改善冠脉开通和心肌灌注。并且和普通肝素静注48小时相比不增加出血的风险。因此，目前的研究结果提示：在ST段抬高心梗患者溶栓治疗后，联合低分子肝素法安明的治疗，可能为患者向长期口服抗凝药或行早期血运重建术的过渡提供有益的“桥梁”作用EurHeartJ法安明抗动脉血栓的循证医学历程20012003LarsWallentina,etal.EuropeanHeartJournal2003;24:897-90832法安明在其他抗栓领域的的循证医学历程19931994慢性透析患者使用法安明抗凝，疗效和安全性与普通肝素相当，但更方便，并可降低胆固醇水平ArtifOrgansNephrolDialTransplantKerrP.G,etal.ArtifOrgans.1994Jun;18(6):416-419Wiemeretal.NephrolDialTransplant.2002;17:2231-223833法安明抗静脉血栓的循证医学历程20002003NAFT:在髋关节成形术患者中预防性延长使用法安明可显著降低深静脉血栓(DVT)发生率，效果显著优于院内期间的华法令治疗

ArchInternMed

COLT:对于肿瘤和急性静脉血栓患者，法安明比口服抗凝药物更有效地降低血栓复发率，并且不增加出血风险

NEnglJMedRussellD.Hull,etal.ArchInternMed2000;160:2208-2215AgnesY.Y.Lee,etal.NEnglJMed2003;349:146-15334法安明抗静脉血栓的循证医学历程2004PREVENT:法安明5000IU一天一次，可减少内科住院患者静脉血栓相对危险达45%，且出血风险低

CIRCULATION法安明在肺栓塞患者的早期治疗中，可减少凝血活动度和灌注异常情况的发生，至少与普通肝素疗效相当

JLabClinMed

PREVENTStudyGroup.Circulation2004;110:874-879ROGERE.G.SCHUTGENS,etal.JLabClinMed2004;144:100-10735法安明具有值得信赖的安全性荟萃分析显示：与阿司匹林联合应用，法安明与安慰剂相比不会增加出血风险CarinLarsson-Backstrom,ChristinaSandstromandCarinFelleniusDepartmentofCardiovascularDiseaseandGrowthHormoneandDepartmentofBiostatistics,ClinicalResearch,PharmaciaAB,Stockholm,Sweden.n.s.:非显著性362007ESC特别提出应关注抗凝出血问题评估出血风险是制定治疗方案非常重要的一步。(I-B)出血风险与以下因素相关：(I-B)过度或过量抗栓过多的抗栓药物的联合使用不同抗凝药物的转换老年肾功能过低体重过轻女性血红蛋白基线抗栓药物的使用疗程介入治疗情况EuropeanHeartJournal2007;28:1598-166037法安明具有值得信赖的安全性较低的HIT发生率HIT：肝素诱导的血小板减少症RodgerL.Bick,etal.HematolOncolClinNAm.2005;19:1-5138FDA批准法安明可用于老年患者法安明具有值得信赖的安全性法安明的临床研究显示，≥65岁老年患者(n=5516)或≥75岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用法安明，疗效总体上没有差异法安明美国2007版说明书39法安明在各科室的用法治疗不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和非Q-波型心肌梗死治疗急性深静脉血栓急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间预防在体外循环系统中发生凝血预防与手术有关的血栓形成适应症达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)40不稳定型冠状动脉疾病的用法用量急性期用法：

皮下注射120IU/kg，每日二次最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如认为必要可以延长治疗。

延长期用法：推荐使用固定剂量作为延长期治疗，直至进行血管重建操作，总治疗周期不应超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量：达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)＊体重(kg)＜5050-5960-6970-7980-89≥90＊抗-Xa剂量(IU)55006500750090001000010000＊法安明美国2007版说明书男＜70kg,女＜80kg每12小时皮下注射5000IU男≥70kg,女≥80kg每12小时皮下注射7500IU41急性深静脉血栓治疗的用法用量皮下注射用法每日一次，也可每日二次

每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次

每日总量不可超过18000IU

每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次该剂量适用于出血风险较高的患者持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，每12小时可重复给药

本品治疗应持续到凝血酶原复合物水平(因子II.VII.IX.X)降至治疗水平，通常联合治疗至少需要5天达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)42血液透析期间预防凝血的用法用量慢性肾功能衰竭，患者无已知出血风险：

不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000IU

超过4小时：静脉快速注射30-40IU/kg体重，继以每小时10-15IU/kg体重静脉输注急性肾功能衰竭，患者有高度出血风险：静脉快速注射5-10IU/kg体重，继以每小时4-5IU/kg

体重静脉输注

达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)43预防与手术有关的血栓形成的用法用量中度血栓风险的患者：

术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射

2500IU直到患者可以活动，一般需5-7天或更长

皮下注射5000IU，每天一次

一般需12-14天，持续性活动受限的患者可更长高度血栓风险的患者：

(患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术)

术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU

治疗须持续到患者可以活动为止，一般需5-7天或更长

前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射

2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU

即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)44达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新)法安明禁忌症与不良反应禁忌症

对低分子肝素或肝素过敏，例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导的免疫介导型血小板减少症急性胃十二指肠溃疡和脑出血严重的凝血系统疾病脓毒性心内膜炎中枢神经系统、眼部及耳部的损伤或施行手术进行急性深静脉血栓治疗伴用局部麻醉或脊椎穿刺的患者本品可能引起出血，尤其在大剂量时常见副作用为注