冠心病抗血小板治疗循证历程课件

1、历时2135项RCT，超过225,000例患者数据奠定DAPT基础阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛被研究的DAPT发表的年份圆的大小代表样本的大小圆周颜色代表研究对象人群的类型置入支架时有多种临床表现临床表现为急性冠脉综合征DAPT用于有心梗史的患者DAPT用于一级预防图例2千人5千人12RCT：随机对照试验；DAPT：双联抗血小板治疗目录早期PCI患者双联抗血小板探索阶段ACS双联抗血小板时代开启ACS双联抗血小板治疗的优化探索目录早期PCI患者双联抗血小板探索阶段ACS双联抗血小板时代开启ACS双联抗血小板治疗的优化探索前瞻性随机研究主要心脏终点：心源性死亡、心梗、主动脉冠状动脉旁

2、路手术或重复血管成形术（30天）主要非心脏终点：非心源性死亡、脑血管意外、严重出血和外周血管事件次要终点：1)由所有心脏和非心脏事件组成的联合临床终点；2)支架植入血管闭塞的血管造影终点1996年ISAR研究植入冠脉支架后抗血小板治疗和抗凝治疗的随机比较INR：国际标准化比率Schmig A, et al. N Engl J Med. 1996;334(17):1084-9.1994.10-1995.9期间成功植入Palmaz Schatz冠脉支架的患者(N=517)R抗血小板治疗(噻氯匹定+阿司匹林)支架植入后12h停用肝素噻氯匹定 250mg bid，术后即刻开始治疗，继续4周(n=257

3、)抗凝治疗(静脉注射肝素、苯丙香豆素和阿司匹林)INR 目标值 3.5-4.5(n=260)阿司匹林：100mg bid与传统抗凝治疗相比联合抗血小板治疗显著降低心脏事件和出血发生率105017142128支架植入术后天数抗血小板治疗抗凝治疗主要心脏终点(%)主要心脏终点（心源性死亡、心梗、主动脉冠状动脉旁路手术或重复血管成形术）6.2%1.6ISAR研究研究背景：与冠状动脉血管成形术联合应用的冠脉支架植入术的临床获益受限于支架血栓性闭塞风险以及强化抗凝治疗的出血和血管并发症，近期研究发现表明有效抑制血小板功能在预防支架闭塞方面可能更优于抗凝治疗。研究简介：ISAR研究：一项前瞻性随机研究，纳

4、入517例期间成功植入Palmaz Schatz冠脉支架的患者，随机分为抗血小板治疗(噻氯匹定+阿司匹林)组和抗凝治疗(静脉注射肝素、苯丙香豆素和阿司匹林)，两组均使用阿司匹林。主要心脏终点：心源性死亡、心梗、主动脉冠状动脉旁路手术或重复血管成形术（30天）Schmig A, et al. N Engl J Med. 1996;334(17):1084-9.事件抗血小板治疗(n=257),n(%)抗凝治疗(n=260),n(%)P值RR (95% Cl)出血性事件017 (6.5)0.0010.00 (0.00-0.19)外科矫治01 (0.4)1.0输血012 (4.6)0.0010.00

5、(0.00-0.29)器官功能障碍07 (2.7)0.020.00 (0.00-0.53)抗血小板治疗组的出血性事件显著少于抗凝治疗组1998年STARS研究比较冠脉支架植入后3种抗栓药物治疗方案的临床研究主要终点：30天死亡、靶病灶血运重建、血管造影显示明显的血栓形成或心肌梗死次要终点：包括达到60%直径狭窄，但不累及左主冠脉或主要分叉部位*阿司匹林+华法林组还需添加静脉注射肝素(起始剂量 10000-15000U/d)，剂量调整至达到活化部分凝血活酶时间为40-60秒，并且一旦国际标准化比值达到2.0-2.5即停用华法林噻氯匹定+阿司匹林联合治疗用于预防缺血性冠脉综合征患者的支架内血栓形成

6、有效且安全STARS研究研究背景：在早期临床研究中，支架内血栓形成发生率较高(接近20%)，导致需采用抗血小板和抗凝治疗方案，包括静脉滴注低分子右旋糖酐、口服阿司匹林和双嘧达莫、静脉注射肝素后口服华法林，后续随机临床研究中纳入的积极抗栓治疗策略可降低急性和亚急性支架内血栓形成风险约3.5%。然而，与传统的球囊血管成形术相比，支架植入伴积极抗栓药物治疗使住院时长加倍(从3天延长到6天)并增加出血和血管并发症发生率(从3-4%增加至7-13%)，此研究旨在比较择期冠脉支架植入术后3种抗栓药物治疗方案。研究简介：一项随机多中心研究，在美国50个研究中心纳入1653例冠脉择期冠脉支架植入成功的患者，随

7、机分为三组，分别为阿司匹林325mg/d+噻氯匹定250mg bid(n=546)，阿司匹林325mg/d+华法林(n=550)，阿司匹林325mg/d (n=557)。主要终点：30天死亡、靶病灶血运重建、血管造影显示明显的血栓形成或心肌梗死。Leon MB, et al. N Engl J Med. 1998;339(23):1665-71.0246810121416182022242628300.00.51.01.52.02.53.03.54.0支架植入后天数主要终点累积发生率 (%)阿司匹林+噻氯匹定阿司匹林+华法林阿司匹林单药主要终点：阿司匹林+噻氯匹定治疗组显著降低主要终点事件发生

8、率0.52.73.6事件阿司匹林单药(N=557)阿司匹林+华法林(N=550)阿司匹林+噻氯匹定(N=546)P值n (%)出血并发症10 (1.8)34 (6.2)30 (5.5)0.001血管手术并发症2 (0.4)11 (2.0)11 (2.0)0.02出血事件：阿司匹林+噻氯匹定治疗组与阿司匹林+华法林组无显著差异但高于阿司匹林单药组所有三组的比较噻氯匹啶不良反应较多耐受性差中性粒细胞减少血小板减少症皮肤疾病胃肠道疾病过敏其它2000年CLASSICS研究冠脉支架植入后氯吡格雷+阿司匹林vs. 噻氯匹定+阿司匹林的双盲研究多中心、随机、对照、双盲、平行组研究主要终点：主要外周或出血并

9、发症；中性粒细胞减少；血小板减少；或因非心脏不良事件提前停用研究药物次要疗效终点：心脏事件；心肌梗死；或靶血管血运重建次要安全性终点：特定不良事件皮疹、荨麻疹、瘙痒和腹泻的发生率；任何不良事件或其他特定不良事件的发生率；实验室参数自基线至访视4的变化Bertrand ME, et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.冠脉内支架植入成功患者8个欧洲国家48个中心1998.5-1998.11(N=1020)R氯吡格雷负荷剂量(300mg d1) + 阿司匹林(325mg/d)，之后氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d (n=345)噻氯匹定250mg

10、BID + 阿司匹林325mg/d (n=340)治疗28天氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d (n=335) 氯吡格雷较噻氯匹定显著降低主要终点事件发生率，且主要外周或出血并发症发生率与噻氯匹定相当研究背景：ADP受体拮抗剂噻氯匹定+阿司匹林联合治疗已成为冠脉支架植入后的标准治疗，氯吡格雷，一种新的ADP受体拮抗剂，较噻氯匹定具更大的效力和更好的安全性/耐受性，CLASSICS研究主要目的：旨在评估氯吡格雷(伴或不伴起始负荷剂量)+阿司匹林联合治疗 vs. 噻氯匹定+阿司匹林联合治疗冠脉内支架植入成功患者的相对安全性。研究设计：一项多中心、随机、对照、双盲、平行组研究，在期间纳

11、入个欧洲国家48个中心1020例冠脉内支架植入成功患者，随机分为3组，分别是氯吡格雷负荷剂量组：氯吡格雷负荷剂量(300mg d1) + 阿司匹林(325mg/d)，之后氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d；氯吡格雷组：氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d；噻氯匹定组：噻氯匹定250mg BID + 阿司匹林325mg/d。主要终点：主要外周或出血并发症；中性粒细胞减少；血小板减少；或因非心脏不良事件提前停用研究药物。Bertrand ME, et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.噻氯匹定组的主要终点事件发生率为9.1%，联合氯吡格

12、雷组为4.6%(RR 0.50; 95%CI 0.31-0.81 ; P=0.005)转归事件噻氯匹定(n=340)氯吡格雷75 mg QD(n=335)氯吡格雷300/75 mg QD(n=345)氯吡格雷总计(n=680)复合 (以下任何)31 (9.1%)21 (6.3%)10 (2.9%)31 (4.6%)主要外周或出血并发症4 (1.2%)4 (1.2%)5 (1.5%)9 (1.3%)中性粒细胞减少1.5X109/L1 (0.3%)000血小板减少 70-100X109/L02 (0.6%)2 (0.6%)4 (0.6%)因非心脏不良事件提前停用研究药物28 (8.2%)17 (5

13、.1%)7 (2%)24 (3.5%)4.60246810%噻氯匹定250 mg bid氯吡格雷75 mg od氯吡格雷300/75 mg od氯吡格雷总计p=0.005p=0.001p=0.194p=0.0439.16.32.94.6主要终点事件发生率1996-2000年研究证实ADP受体拮抗剂联合阿司匹林在改善PCI患者临床转归方面具有优越性Bertrand ME, et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.目录早期PCI患者双联抗血小板探索阶段ACS双联抗血小板时代开启ACS双联抗血小板治疗的优化探索血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制ACS 是由冠状动

14、脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-e228. 2002 年 ATTC 荟萃奠定阿司匹林用于冠心病抗栓的基石Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-8600.51.01.52.0不稳定心绞痛12 项研究冠状动脉血运重建9 项研究稳定型心绞痛7 项研究总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs. 对照组危险降低P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林

15、有利于对照组ATTC 荟萃分析 (n = 135,000)发现抗血小板治疗分别能使不稳定心绞痛、冠脉血运重建、稳定型心绞痛患者心脑血管事件发生危险显著降低分别达46、53、33ACS 后 12 个月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血*主要出血：非 CABG 相关 TIMI 主要出血1. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106; 2. Antithrombotic TrialistsCollaboration. BMJ 2002; 324:7186; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;

16、345:494502; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:20012015; 5. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.20,00510152025无抗血小板治疗-25%15,0阿司匹林事件率（ %）2001年CURE研究阿司匹林基础上加用氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的影响研究持续时间 12个月第一主要终点：心血管死亡、非致死性心梗或卒中组成的复合终点第二主要终点：第一主要终点事件或难治性缺血事件组成的复合终点次要终点：严重缺血，心衰和需行血运重建安全性终点：出血并发症(分为危及生命、主要出血*或

17、小出血)*需要输2个单位血Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.随机、双盲、安慰剂对照研究NSTE-ACS患者发病后24h内28个国家482个中心1998.12-2000.9(N=12,562)R氯吡格雷+阿司匹林 (n=6259)300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次安慰剂+阿司匹林 (n=6303)治疗3-12个月(平均9个月)阿司匹林 75-325 mg/dCURE研究双联抗血小板显著降低主要终点事件同时显著增加出血风险Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.自随机分组起前30

18、天相对风险 0.79 (95%CI 0.67-0.92)；第30天到12个月相对风险 0.82 (95%CI 0.70-0.95)，12个月时相对风险 0.80(95%CI 0.72-0.90)氯吡格雷+阿司匹林组(n=6259)安慰剂+阿司匹林组(n=6303)9.311.420%P0.001第一主要终点(心血管死亡、非致死性心梗或卒中)0369随访时间 (月)0.000.020.040.060.080.100.12累积HR120.14研究背景：研究背景：NSTE-ACS患者缺血事件发生率仍较高，需要能进一步降低ACS患者短期和长期缺血事件风险的药物，CURE研究目的，旨在NSTE-ACS患

19、者中评估早期和长期使用氯吡格雷联合阿司匹林方案的疗效和安全性。CURE研究：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入12562例急性发作24 h内的NSTE-ACS患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷（300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持）或阿司匹林单药治疗312个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。PP出血并发症（大出血、小出血）氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡和非心血管率Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.事件率,%氯吡格雷+阿司匹林组(n=6259)安慰剂+阿司匹林组(n=6303)HR (95

20、%CI)P值第一主要终点事件9.311.40.80(0.72-0.90)0.001第二次要终点事件16.518.80.86 (0.790.94)0.001心血管死亡5.15.50.93(0.79-1.08)NS卒中1.21.40.86(0.63-1.18)NS心梗5.26.70.77 (0.670.89)- Q波1.93.10.60 (0.480.76)- 无Q波3.53.80.89 (0.741.07)-非心血管死亡0.70.70.91(0.60-1.39)NS难治性缺血事件8.79.30.93(0.82-1.04)NS 初始住院期间1.42.00.68 (0.520.90)0.007 出院

21、后7.67.60.99 (0.871.13)-ACS 后 12 个月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血*主要出血：非 CABG 相关 TIMI 主要出血1. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106; 2. Antithrombotic TrialistsCollaboration. BMJ 2002; 324:7186; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345:494502; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:20012015; 5.

22、 Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.20,00510152025无抗血小板治疗-25%15,0阿司匹林-20%12,1阿司匹林+氯吡格雷 事件率（ %）2002年欧美指南推荐NSTE-ACS患者ASA基础上加用氯吡格雷2002年，欧洲心脏病学会（ESC）NSTE-ACS指南即收录该研究，并据此建议：对于NSTE-ACS患者，推荐使用氯吡格雷用于急性期的治疗，及长期维持治疗912个月（，B）。2002版美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）不稳定性心绞痛和非ST 段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）指南同样引用了该研究结果，并推荐：NST

23、E-ACS患者入院后尽快在阿司匹林基础上加用氯吡格雷治疗，至少1个月（，A），可用至9个月（，B）。尽管1996-2006的10年间ACS患者包括DAPT在内的综合治疗逐渐规范但ACS后死亡率仍较高Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589. Am Heart J. 2007;153:2935. ACS后16-186天累计死亡率(%)1年总死亡率 15% NeitherST elevationST depressionGRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，1

24、8%ST压低，44%无ST变化无论临床表现如何，ACS后死亡率均较高行PCI的ACS患者，使用氯吡格雷后仍有10%患者出现心血管事件， 2%的患者出现支架血栓主要终点心脏性死亡MI急性冠状动脉血运重建术卒中支架血栓患者比例(%)已确定的1.7%可能的 0.8%潜在的 0.9%Parodi G,et al. JAMA. 2011 Sep 21;306(11):1215-23.主要终点：心血管死亡、心肌梗死，所有的急性冠状动脉血运重建术，卒中多重因素导致氯吡格雷抵抗 基本因素CYP的多态性GPIa的多态性P2Y12的多态性GPIIIa的多态性氯吡格雷的反应不良 细胞因素加速血小板再生CYP3A4

25、代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12通路的上调P2Y1通路的上调P2Y独立通路的上调（胶原、肾上腺素、血栓烷A2、凝血酶） 临床因素未处方/依从性差剂量不足吸收差CYP3A4介导的药物间的相互作用ACS糖尿病/胰岛素抵抗体重指数增加J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1505-1516时间(天)累计发生率(%)时间(天)累计发生率(%)注：HRPR,残余血小板高反应性; LRPR,残余血小板低反应性主要终点：心血管死亡、心肌梗死，所有的急性冠状动脉血运重建术，卒中行PCI的ACS患者使用氯吡格雷后残余血小板高反应性心血管获益显著降低Parodi G,et al. JAMA.

26、 2011 Sep 21;306(11):1215-23.主要终点累计发生率：HRPR组为27.5% LRPR组为14.5%(P0.001)心脏性死亡累计发生率：HRPR组为12.7% LRPR组为6.9%(P0.001)主要终点心血管死亡27.5% 14.5%12.7%6.9%ALBION 研究氯吡格雷即使 600mg 负荷剂量24h内仍无法达到 40% 的血小板抑制率ALBION 研究设计：入选了 103 名 NSTE-ACS 患者，随机分为三组并给予氯吡格雷 300mg、600mg 和 900mg 治疗，比较最大血小板抑制率和起效时间。结果显示，随着氯吡格雷剂量的增加，药物作用达峰时间并

27、没有相应的提前，基本维持在 46 小时。血小板的聚集抑制作用随氯吡格雷剂量的增加而增加，但采用 900mg 剂量氯吡格雷和 600mg 相比，其血小板聚集抑制率无显著增加。因此，ALBION 研究奠定了目前关于准备接受 PCI 治疗的 ACS 患者应用氯吡格雷剂量标准的理论基础。Montalescot G et al. JACC.2006;48(5):931-8.20 mmol/L ADP25201510500123456*p 0.05 600mg vs. 300 mg*P 0.05 900mg vs. 300mg时间 (小时)24303540氯吡格雷 900 mg氯吡格雷 600 mg氯吡格

28、雷 300 mg不同剂量氯吡格雷血小板抑制率对比血小板抑制率（%）*CURRENT OASIS-7研究Shamir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42UA/NSTEMI 70.8% STEMI 29.2%患者人群25,086 例拟行 PCI 治疗的 ACS 患者NSTE-ACS：63%STEMI：37%随机氯吡格雷双倍剂量组：600 mg 负荷剂量，150 mg/d 维持剂量 2 7 天， 75 mg/d 维持剂量氯吡格雷标准剂量组：300 mg 负荷剂量，75 mg/d 维持剂量阿司匹林高剂量组：300 325 mg/d阿司匹林低

29、剂量组：75 100 mg/d阿司匹林高剂量组：300 325 mg/d阿司匹林低剂量组：75 100 mg/d在计划行 PCI 治疗的患者中评估: 双倍负荷剂量与维持剂量氯吡格雷治疗 7 天的疗效是否优于标准剂量; 高剂量阿司匹林d 疗效是否优于低剂量阿司匹林主要终点：30 天时的心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点次要终点：主要终点事件 + 再发缺血事件、复合终点的各个组成成分以及支架血栓形成安全性终点：出血并发症与低剂量相比高剂量氯吡格雷和高剂量阿司匹林均未显著降低主要终点双倍剂量 vs. 单倍剂量氯吡格雷双倍剂量 vs. 单倍剂量阿司匹林Shamir R.et al. N Engl

30、 J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42主要终点：30 天时的心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点氯吡格雷 双倍剂量(N = 12,520)标准剂量(N = 12,566)HR (95% CI)P 值N（%）TIMI 出血210 (1.7)168 (1.3)1.26 (1.03 - 1.54)0.03CURRENT 主要出血255 (2.0)313 (2.5)1.24 (1.05 - 1.46)0.01CURRENT 严重出血*236 (1.9)195 (1.6)1.22 (1.01 - 1.47)0.04致命性出血15 (0.1)16 (0.1) 1.07 (0

31、.53 - 2.16)0.85颅内出血4 (0.03) 6 (0.05) 0.67 (0.19 - 2.37)0.53红细胞输注 2 个单位267 (2.2)210 (1.7)1.28 (1.07 - 1.54)0.01CABG 相关主要出血123 (1.0)114 (0.9)1.09 (0.84 - 1.40)0.53双倍剂量氯吡格雷显著增加主要出血风险CURRENT 定义的主要出血：严重出血 + 明显致残或眼内出血或需要输注 2 3 个单位红细胞*严重出血：致命性出血或血红蛋白下降 5 g/dL，明显低血压 + 需使用正性肌力药物或外科手术，颅内出血或需要输注 4 个单位以上红细胞 Sha

32、mir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-422016年美国FDA在回顾了大量循证和荟萃分析后要求氯吡格雷更改说明书内容原描述氯吡格雷显示能降低心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件率同时能降低心血管死亡、心梗、卒中或再发缺血的复合终点事件率改为氯吡格雷显示能降低心梗和卒中的发生率原描述在接受药物治疗的STEMI患者中，氯吡格雷显示能降低全因死亡率以及死亡、再梗或卒中复合终点事件率氯吡格雷在接受直接PCI的STEMI患者中的获益尚未明确改为氯吡格雷适用于接受药物管理的STEMI患者，可降低心梗和卒中的发生率FDA Plavix PRESC

33、RIBING INFORMATION . 2016针对NSTE-ACS患者针对STEMI患者2016年美国FDA在回顾了大量循证和荟萃分析后要求氯吡格雷更改说明书内容原描述氯吡格雷显示能降低心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件率同时能降低心血管死亡、心梗、卒中或再发缺血的复合终点事件率改为氯吡格雷显示能降低心梗和卒中的发生率原描述在接受药物治疗的STEMI患者中，氯吡格雷显示能降低全因死亡率以及死亡、再梗或卒中复合终点事件率氯吡格雷在接受直接PCI的STEMI患者中的获益尚未明确改为氯吡格雷适用于接受药物管理的STEMI患者，可降低心梗和卒中的发生率FDA Plavix PRESCRIBING

34、 INFORMATION . 2016针对NSTE-ACS患者针对STEMI患者目录早期PCI患者双联抗血小板探索阶段ACS双联抗血小板时代开启ACS双联抗血小板治疗的优化探索普拉格雷仅需一步P-450氧化生成活性代谢产物且其活性代谢产物血浆浓度是氯吡格雷的10倍P2Y12血小板普拉格雷氯吡格雷CYP依赖性氧化作用CYP3A4/5CYP2B6CYP2C19CYP2C9CYP2D6酯酶水解作用CYP依赖性氧化作用CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP依赖性氧化作用CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性物质中间代谢产物前体药物Schmig A. N Engl J Med 2009;3

35、61:11081111.普拉格雷氯吡格雷85%无活性代谢产物不可逆结合噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类2007年TRITON TIMI 38研究研究设计普拉格雷 vs 氯吡格雷治疗PCI术后ACS的随机研究主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点次要终点 (治疗30天和90天)：主要终点事件或心血管死亡、非致死性心肌梗死或急诊靶血管重建组成的复合终点次要终点 (整个随访期间)：支架内血栓形成、心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中或心脏缺血导致再住院的复合终点安全性终点：非CABG相关的TIMI主要出血/危及生命的出血、TIMI主要出血或小出血随机、双盲、对照研究PCI术后中高危ACS患

36、者30个国家707个中心2004.11-2007.1(N=13,608)R普拉格雷(n=6813)60mg负荷剂量、维持剂量10mg/d氯吡格雷(n=6795)300mg负荷剂量、维持剂量75mg/d治疗6-15个月(中位14.5个月)两组均接受阿司匹林 75-162 mg/dCABG：冠状动脉旁路移植术; TIMI：心肌梗死溶栓Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007; 357(20):2001-15. TRITON TIMI 38研究普拉格雷较氯吡格雷显著降低心血管复合终点，同时增加出血风险P0.001P=0.31P0.001P=0.93Wiviott S

37、D, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.P=0.23P=0.74TIMI主要出血非致死性出血致死性出血颅内出血P=0.002P=0.01P=0.03危及生命出血TRITON-TIMI 38研究： 是一项随机、双盲、双模拟、平行对照试验，在30个国家的707个中心进行，比较普拉格雷与氯吡格雷用于拟行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者的疗效和安全性，纳入13,608例PCI术后中高危ACS患者，随机分为普拉格雷+阿司匹林组、氯吡格雷+阿司匹林组。主要终点是复合心血管事件，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，随访持续到15个月。安全性终点为：与冠状

38、动脉搭桥（CABG）无关的心肌梗死溶栓（TIMI）严重出血事件，危及生命的TIMI出血（TIMI严重出血之一），TIMI严重或轻微出血，以及需要输血的出血。2012年TRILOGY ACS 研究在接受药物治疗的ACS患者中比较普拉格雷与氯吡格雷的随机研究主要终点：年龄75岁患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件次要终点：心血管死亡或心梗组成的复合事件；心血管死亡、心梗、卒中、复发UA再住院治疗组成的复合事件；全因死亡、心梗或卒中组成的复合事件；支架血栓安全性终点：出血发生率(根据GUSTO和TIMI标准)多中心、随机、双盲III期研究不计划接受血运重建治疗的NSTE ACS(即

39、不稳定型心绞痛或NSTE心肌梗死)(10天内诊断)2008.6-2011.9 来自52个国家966个中心(N=9326)R普拉格雷+阿司匹林 6-30个月（n=4663）;其中年龄75 n=3620 氯吡格雷+阿司匹林 6-30个月（n=4663）;其中年龄75 n=3623 普拉格雷：负荷剂量30mg ，维持10mg/d(年龄75和体重60kg减量至5mg)氯吡格雷：负荷剂量300mg，维持75mg/d(无减量条件)阿司匹林100mg/d主要分析人群：年龄75岁的患者中位治疗时间：14.8(8.2-23.6)月中位随访时间：17.1(10.4-24.4)月Chin CT，et al. Am

40、Heart J. 2010 Jul;160(1):16-22.e1. Roe MT, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.TRILOGY ACS 研究普拉格雷与氯吡格雷在主要终点事件和主要出血上无显著差异主要终点(年龄75岁患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件)100806040200180主要疗效终点天数0360540720900主要终点 (%)105018013.90360540720900152016.0氯吡格雷普拉格雷100806040200180天数0360540720900主要出血 (%)1050180036054

41、072090015202.11.5氯吡格雷普拉格雷TIMI主要出血HR: 0.91 (0.79-1.05)在12个月内普拉格雷与氯吡格雷无显著差异；但在12个月后普拉格雷组有降低主要终点事件风险的趋势(P=0.07)两组间75岁以下人群TIMI主要出血事件发生率相似HR: 1.31 (0.81-2.11)Roe MT, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.研究设计：一项多中心、随机、双盲III期研究，在2008.6-2011.9 期间纳入来自52个国家966个中心的9326例患者，随机分为普拉格雷+阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林治疗组，治疗6-3

42、0个月，中位中位治疗时间个月。主要终点：年龄75岁患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合事件；安全性终点：出血发生率(根据GUSTO和TIMI标准)ACS 后 12 个月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血*主要出血：非 CABG 相关 TIMI 主要出血1. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994;308:81106; 2. Antithrombotic TrialistsCollaboration. BMJ 2002; 324:7186; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345:4945

43、02; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:20012015; 5. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.20,00510152025-25%15,0-20%12,1-19%9,9事件率（ %）无抗血小板治疗阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷 阿司匹林+普拉格雷 2017 ESC 冠心病抗血小板治疗指南对普拉格雷的推荐2017 ESC DAPT 指南推荐推荐级别证据级别对于行PCI的ACS患者，除非存在危及生命的高出血风险或其他禁忌证*，推荐普拉格雷（60mg负荷剂量，10mg 每日1次）联合阿司匹林治疗。 这

44、些患者包括之前未使用P2Y12抑制剂的NSTE-ACS患者、最初选择保守治疗但出现了PCI适应证的STEMI患者或即刻行冠脉导管插入术的STEMI患者 IB普拉格雷不适用于接受药物治疗的ACS患者 对于冠脉解剖不明确的NSTE-ACS患者，不推荐给予普拉格雷IIIB对于冠脉解剖不明确的NSTE-ACS患者，不推荐给予普拉格雷IIIB*禁忌证包括既往颅内出血，既往缺血性卒中/TIA或正在出血，年龄75岁或体重60kg替格瑞洛：环戊三唑嘧啶类，非前体药物，无需代谢激活，直接作用Schmig A. N Engl J Med 2009; 361:11081111.Becker RC, Gurbel P

45、A. Thromb Haemost. 2010;103:535-544活性物质中间代谢产物前体药物替格瑞洛氯吡格雷15%285%2无活性代谢物无需代谢激活2可逆结合CYP依赖性氧化作用CYP依赖性氧化作用不可逆结合P2Y122009年PLATO 研究设计研究目的：评估替格瑞洛在广泛的ACS患者中预防血管事件和死亡是否优于氯吡格雷1。研究设计：国际多中心（43个国家的862个中心）、前瞻性、随机、双盲、对照设计1入选患者ACS住院患者，包括STEMI*和NSTE-ACS于随机前24h内发病年龄18周岁N=18,624 (其中亚裔n=11062，中国n=4163)随机替格瑞洛+阿司匹林 (n=9,

46、333)180mg负荷剂量后，维持剂量90mg，每日2次（如果随机化后超过24h行PCI治疗，则在术前加用90mg ）氯吡格雷+阿司匹林 (n=9,291)300mg负荷剂量后，维持剂量75mg，每日1次（PCI术前允许加用300mg），如果随机化之前已接受治疗，无需服用负荷剂量随访12个月主要疗效终点 ：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点1 。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血1 。* STEMI仅入选了PCI治疗者ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTE-ACS：非ST段抬高型急性冠脉综合征；PCI：经皮冠状动脉治疗Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.Kang HJ, et al. Am Heart J. 2015;169:899-905.e1.在广泛ACS患者中，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点和全因死亡1.9%ARRP0.00116%RRRNNT=5211.7%9.8%替格瑞洛组(n=9,333)氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林HR 0.84 95%CI 0.77-0.9202468101202468