GMP认证现场检查缺陷项目整改报告

1、浙江省药品gmp认证现场查缺陷项目整改报告2015年11月25日一27日浙江省药品认证中心，依法对我公司原料药（甲基多巴）进行gmp （2010版）认证现场检查,发现一般缺陷14项，现将整改情况汇报如下:序号缺陷描述缺陷原因分析整改措施风险评估整改实施部 门/责任人完成时间1个别制水岗位的操作 人员对电导率测定的 操作不熟练，培训效 果欠佳；（第27条）1、部门每年纽织的岗位操 作规程培训中只涉及了电导 率测定的理论知识，而电导率 测定的实际操作培训只进行 过一次，对电导率测定规范性 的培训比较少。2、dds-307型电导率仪 标准操作规程中只涉及了电 导电极的贮存方法为“在干燥 清洁的环境屮

2、保存”，缺少经 常使用时贮存方法为“浸入纯 化水中贮存”。1、修订dds3（）7型电 导率仪标准操作规程。2、纟r织制水岗位操作 人员培训新修订的dds-307型电导率仪 标准操作规程并进行实 操考核。甲基多巴 车间/曹铭红2般&产区粗甜制备 工序中，蒸镭罐设备 上方连接的管道上无 物料名称及流向标 识；（第89条）管道保温后未及时对其进行 标识。立即对该管道进行标识， 标明内容物及流向。同时 对车间其他设备设施标 识符合性进行检杳。见： 附件2蒸镭罐设备上方 连接的管道标识图片与设备连接管道为同定物料管，设 备和管道均为专用，所以不会因为 没有及时标识造成差错，对产品质 量影响风险可

3、忽略。甲基多巴 车间/曹铭红2015-11-303qc实验室含量测定川 的电子天平电了天平（zfo-004）精度为 万分0，2015年11月1日修订分析天平性能确认 操作规程查2015年1刀天平送东阳市计量 测试所计量检定和公司每天日常质检科 /陈良平(zfo-ool)期间核查 川的标准祛码重量为 5g,而含量测定时称 样量为0. 15g,核查量 程未能有效涵盖实际 检查范围。(第90条)前fi常校验范围为 0.1g100g,后新增分析天 平性能确认操作规程时评估 t uspv41中规定准确度校 验范围应为最大使用袪码的 5%100%,因此把校验范围调 整为5-100g,疏忽了药品生 产质量管

4、理规范(2010年修 订)第九十条要求关于“校准 的量程范围应当涵盖实际牛 产和检验的使川范围”。(sop-ca-008),使电 子天平的口常校验范围 涵盖实际使用的范围。检验，结果显示均符合规定；发现 该项缺陷以來再次校验0.1-100g, 结果也显示是符合天平校验合格 要求；12月3 口再次对11月1日 至26 fi期间己进行含量测试的三 批卬棊多巴含量进行复测(称取 0.15g,用0mol/l高氯酸滴定液 滴定终点，测定含量)测试结果显 示一致。见附件3：三批卬基多巴 含量测试结果比対表。4成品留样室温湿度计 显示不准确，指示的 湿度明显偏低(第94 条)成品留样室人员记录温湿度 时，因

5、当日气温急剧下降，湿 度也明显比往口低，所以未刈* 该湿度异常数据引起重视，也 未进行报告。1. 从计量科领取个 校验合格的温湿度计，悬 挂在成品留样室温湿度 监测点。2. 将湿度异常的温湿 度计(zso-013)送计量 部门进行维修和校验。成品留样室无湿度下限要求，产品 対高湿情况下有一定影响，而低湿 情况下对产品质最影响可忽略。质检科/陈良平5放遇成品仓库的三批 工艺验证研究用甲基 多巴成品(c51-20151003、c5i-20151004、c5i-20151005 )上所 贴标识与老生产区生 产的产品标识无显著 差异，区域内无显著 的寄库或暂存的研究甲基多巴 车间/曹铭红 仓储科/陈伟

6、跃验证产品不得放行等 警示标识；（笫103 条）6qc阳性菌室工作服灭 菌消毒及清洗未建立 相应的s0p；（第150 条）现行t作服管理程序（pmp-027）中规定了微生物 检查时穿的无菌工作服的清 洗规程，但未明确阳性菌室t 作服应先灭菌后再清洗并灭 菌要求。质检科 陈良平7左旋多巴纯化水系统 风险评佔报告（新增 甲基多巴纯化水管道 系统），未注明文件 编号，未按质量管理 文件进行管理；（笫 155 条）质量风险管理程序没有规 定风险评估报告编号规则。增加风险评估报告编号 规则：风险评估报告编号 山质量部文件管理员按 照报告先后顺序进行编 号，编号方式为“风险评 估报告专属性代号+风险 评估

7、报告流水号+版本 号”：“rar ”为风险评 估报告专属性代号；流水 号为三位数字组成；版本 号为两位数字，首次起草 版本号为“00”，笫一次 修订后为“01”，依次类 推。例如：“rar-001-00” 表示第一份首次起草的 风险评估报告编号。该风险评估报告做为纯化水系统 验证的一个附件，风险评估报告有 起草人、审核人和批准人，只是没 冇相应的报告编号，不影响风险评 估内容和结果，只影响该报告的文 件管理中检索，对产品质量影响风 险可忽略。质管科 杨新娟8洁净区的器具存放间 有三个不锈钢桶、二 根塑料长管均无状态周转桶c做了清洁状态 和有效期的标识，操作人员谋 认为同时清洁的料管、取样器对和

8、关操作人员进 行生产现场防止污染、 差错和混淆管理程序培连续牛产期间，和关的収样器具、 料管、料勺等均每天使用并清洁， 不会出现超过冇效期仍使用的情叩棊多巴 车间/曹铭红2015-11-30标识；（第191条）具以及料勺可以不标识。训，明确所有容器貝及収 样器具均应建立清洁状 态标识。见附件81：取 样工具及料勺的已清洁 标识；附件82甲基多 巴料管的己清洁标识况，对产品质量影响的风险较低。9批号为 c51-20130901 的第18个月稳定性考 察研究原始记录的页 码标注有误，并未将 检测的各个色谱图进 行页码标注；（第223 条）页码标注错误是由于原始记 录在不同电脑打印，二台电脑 的办公

9、软件不兼容引起页码 标注不一致。仪器检测时序列为固定，因此 未对图谱进行标注。1. 将qc部门电脑中办公 软件的版本进行统一。2. 修订检验记录与报告 书书写细则（qcp-019） 规定在检验结束后将所 有图谱进行页码标注，例“1/20”，为共20张图 谱中第一张。由于稳定性考察研究记录中数据 计算和结杲是准确的，所以不会影 响稳定性考察结果，对产品质量风 险较小。质检科 陈良平10qc实验室标准菌种领 用记录不完整，缺领 用支数及剩余支数的 记录；（第226条）该缺陷公司内部在论证检查 前已发现，并己进行了文件的 修订与员工的培训，文件于“2015年12月01日”开始执 行。和关的检验菌种接

10、受、 领用、传代、销毁记录 已于2015年11刀17 口 批准，计划于2015年12 月01日开始执行。菌种保存在上锁的冰箱中，遗失风 险较小，对产品质量无影响。质检科 陈良平11氯化鞍供应商（浙江 大洋生物科技集团股 份有限公司）档案中， 双方签定的质量保证 协议未明确双方所承 担的质量责任。（笫 263 条）质量保证协议规定了双方未 尽事宜可依据双方具体情况 商讨解决，没有再另做详细规 定。重新签定质量保证协议 书增加双方的质最责任。 见附件11：质量保证协 议书检查历年氯化桜质量及供货情况， 结果末发现氯化鞍有涉及质量责 任的归属问题。未明确双方所承担 的质量责任，发生问题时冇可能会 引

11、发纠纷。但对公司甲基多巴产品 质最影响的风险较低。物控部 谢永法12企业内控标准甲基多 巴粗品仅控制水分， 精制湿品仅控制外 观、颜色、氯化物， 不能冇效控制其质量 实际状态；（原料商 附录2笫25条）申报相关牛产工艺时由于牛 产的批次不多，粗品及精制湿 品的相关物质数据信息收集 不充分，故制定的质量控制项 h较少，批文下发后，近几年 生产上也没冇出现质量问题, 产胡质量可控，因此疏忽了。1. 将甲基多巴粗品增 加检测项冃“相关物质” 与“対映界构体”。2. 甲基多巴精制湿品增 加检测项冃“相关物质”对最终原料药质量有彩响，但历年 岀现不合格机率綾低，所以产品质 量的风险为中等。应通过增加相关

12、 物质控制，来保证成品质最。质检科陈良平甲基多巴乍 间曹铭红13一般合成区岗位（氛 化反应岗位）s0p工艺 参数表述不具体，操 作指导性并；（原料药 附录2笫27条）自08年注册申报（亂化 反应压力v0.2mpa,氤化反应 结束，二氯乙烷萃取温度控制 30°c以下），历年以来，按此 工艺生产，未发生由上述两项 参数引发的产品不合格，所以 车间没冇对丿力年生产批次进 行统计分析，使该参数建立在 一个合理范围内。统计历年生产的参 数，根据统计结果确定一 个合理参数范围，提出工 艺参数变更申请，批准后 修订工艺规程及操作记 录等。亂化反应过程中压力是由氨 水在密闭反应罐中5560°c条件下 产生压力，压力对反应产物质量影 响很小，但压力大小会影响转化 率，实际生产时需要考虑生产安 全，所以对压力上限规定为 0.2mpa,并将其归为关键参数。二 氯乙烷萃取温度的控制目的是为 了降低溶剂的损耗，将该温度控制 在30°c以下，理论上來说，温度越 低，溶剂挥发越少，损耗越小，因 此并未对该参数设定成区间的形 式；历年來，由该工艺生产得到的 产詁，并未发牛