GMP偏差处理.ppt

1、GMP偏差处理,王晓萍2010.10 北京,内容,为什么要建立偏差处理流程？ GMP关于偏差 偏差分类 偏差处理流程 偏差的调查,什么要建立偏差处理流程,非计划的事件不可避免发生 潜在影响物料/产品质量，患者/客户安全或法规符合性的非计划事件偏差（物料生产厂家任何生产工艺的变更必须通知生产厂家，这样就可以根据其变更情况来改进我们生产工艺） 建立控制系统来管理偏差 及时报告，有能力评估影响，采取适 当行动以降低风险 其主要特点是不可预见和不可避免,GMP关于偏差,中国新版GMP 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均

2、应有记录并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。偏差及其处理情况应向质量受权人通报,GMP关于偏差,EU GMP 任何偏离生产指导或流程的偏差应尽可能避免。如果一旦发生，应由 够资格的人以书面形式批准，适当时质量部门参与。 FDA cGMP 各个生产及过程控制活动应执行书面的生产和过程控制程序，在执行 时进行记录。任何与书面程序的偏差应予记录并评估。 (b) Written production and process control procedures shal

3、l be followed in the execution of the various production and process control functions and shall be documented at the time of performance. Any deviation from the written procedures shall be recorded and justified (Title 21CFR211.100),在企业如何界定？,任何偏离SOP，方法，标准，草案，批纪录或规程。 需要经评估来确认是否影响到产品的质量、安全性、有效性、纯净性，是

4、否违反药品相关法律法规的要求的异常情况 偏差Deviation 与不符合事件Non conformance,偏差分类,严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。 重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功 效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。 次要偏差：指不会直接影响产品的质量和功 效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。,偏差处理流程,偏差处理的目的： 确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持GMP执行的一致性，

5、同时对所采取的措施进行记录及执行。 适用范围： 适用于工厂所有涉及GMP执行的偏差。包括： 原料，产品，工艺过程，程序，标准，厂房 设施，环境控制，计量校准，验证过程等。,偏差处理流程,两个非常重要的定义： 纠正措施：消除现存的不符合、缺陷或者其它不利因素的根源所采取的措施，避免再次发生的措施。 预防措施：消除潜在的不符合、缺陷或者其它不利条件的根源所采取的措施，目的是预防再次发生，改善质量趋势 矫正措施：采取行动立即消除已发现的质量和不符合其他不期望的现象。,判断：是偏差吗？,A.批平衡超限度； B.验证批半成品含量超限； C.车间原制定的一套工艺参数 难以满足制粒，需在参数限 度内调整；

6、D.员工佩戴戒指进行投药操作； E.纸盒上机无法撑开； F.纸盒机故障，纸盒难以撑开； G.预防维修计划未能按计划完成； H. 客户投诉及不良反应； I.发货时发现纸箱无合格证,判断：是偏差吗？,J.铝塑板成形温度需提高至参数 限度外运行； K.生产区域发现湿度超上限； L.半成品库房货架已饱和； M.纯化水系统管阀漏水； N.不同地区的两个患者投诉同 一批号的产品装量不足； O.召回 P.设备大修后便投入生产； Q.第一次使用新厂家的原辅料,偏差处理流程,职责： 偏差发现人/部门 偏差发现人：口头、书面汇报（24小时内） 参与判定是否是偏差 界定影响范围 最初的风险评估及采取的应急处理措施

7、如QA指定，应进行偏差调查 复杂偏差需相关部门合并调查,偏差处理流程职责,QA 偏差确认，可与发现部门经理沟通；编号 评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施 确认偏差涉及到的物料/产品隔离方式，避免有问题的 物料混淆/误用 对于复杂事件，协调组成调查团队。 评估偏差的风险，对于重大和严重及时告知管理层。 对偏差进行分类 批准调查报告及措施 决定偏差所涉及物料或过程的处理方法； 跟踪纠正预防措施的实施并评估实施效果 偏差的定期回顾，包括评估行动的有效性,偏差处理流程调查,要回顾的文件至少包括 批记录、清洗记录、设备维修记录及预防维 修记录 涉及的产品/物料/留样 评价对此前/后续批号潜在的

8、质量影响 相关的SOP、质量标准、分析方法、验证报 告、产品年度回顾报告、设备校验记录、 预防维修计划、变更控制 投诉趋势、稳定性考察结果趋势、曾经发生 过的类似不符合事件趋势 必要时访问或审计供应商,偏差处理流程调查,确定根本原因 排除可能的原因及排除的理由 确定根本原因或最可能的原因 使用工具 鱼骨图，人、机、料、法、环 5 WHY 制定CAPA，指定责任人，完成日期。如未能按 期完成，应提出延期申请，QA批准，只允许延 期一次,鱼骨图,环境,其他,方法,设备,物料,人,问题的 总结,5 why,偏差处理流程时限,24小时之内报告 30个日历日完成调查，批准 纠正预防措施（CAPA）完成后

9、，实施情况及实施结果报告经本部门经理签字，交QA确认，关闭。 CAPA如不能按期完成，一次延期、变更或取消申请 并阐述原因和风险评估，需QA批准 每周质量会议讨论根本原因，跟踪偏差处理进程 每月管理层质量会议，回顾当月偏差 每年偏差回顾，是风险管理，培训计划，质量改进 计划的基本数据,偏差种类,IPC缺陷 潜在的污染 包材缺陷 校验/预防维修 混淆 过期物料/设备 人员失误 文件记录缺陷 环境 未按程序执行 设备故障过程中断 清场失败 其它,关于偏差管理的几点认识：,1、生产过程中有任何偏差必须及时上报，质量管理部门必须把这种意识传递下去，让没一名操作员工均应知道出现偏差如何去报告； 2、从而

10、就间接地要求操作工要诚实、说实话。诚实是最基本的素质，诚信是第一位的。GMP认证检查发现有造假行为立即停止审计。 3、偏差管理也是持续改进的过程。 4、GMP是制药行业最基础的生产法规，不管公司发展到任何时候，但最基本的GMP要天天讲，就是生产现场琐琐碎碎的事情。,纠正和预防措施 Corrective Action and Preventive Action,王晓萍 2010.10,内 容,目的 CAPA适用于哪些情形 定义 职责 流程,纠正预防措施目的,一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证： 偏差，不符合性，缺陷或其它不期望的情况不再出 现，或被永久纠正 防止已识别的潜在风险再次发生

11、减小由于已知的问题和严重事件引起的召回事件 满足法规要求 减少审计过程中的发现项 提高一次合格率 使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度 对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险,中国新版GMP的要求,第十章 质量控制与质量保证 第六节 纠正和预防措施 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。,中国新版GMP的要求,企业应建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容包括： 对投诉、召回、偏差、自检或外部检查

12、结果、工艺性能和质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。 调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； 确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； 评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； 对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录； 确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人； 确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存,CAPA适用于产品生命周期,设计/开发/生产/控制/供应 不适用于：矫正措施，已经采取的立即纠正的行动,定

13、义,矫正措施（Remedial action）：采取行 动立即消除已发现的质量和不符合或其它 不期望的现象。 纠正行动：消除已发现的不符合和其它不 期望现象的根源所采取的行动，防止重复 出现(recurrence) 。 预防行动：消除潜在的不符合和其它不期 望现象的根源所采取的行动，防止发生 (occurrence)。,职 责,管理层：监督执行 CAPA领导者： 确保记录CAPA 制定CAPA实施计划，考虑职能部门责任人的意见 评估CAPA带来的影响 CAPA团队 提供专业知识、技能及经验，支持领导者 质量职能 确保及时报告重大偏差、改变或未按时完成的CAPA 同意CAPA方案应用于日常工作

14、批准直接影响质量的CAPA,职 责（续）,职能部门经理或责任人： CAPA方案与CAPA流程结合起来考虑 批准CAPA方案应用于日常工作 监测CAPA方案和行动的有效性,CAPA的批准, 事先定义 不同来源的CAPA批准人 CAPA内容变更和延期的批准人 各来源CAPA的延期允许次数,流程图,第二步 初步确定CAPA,第三步 确定、评估同意方案,第一步 确定执行CAPA流程,第四步 规划/实施CAPA,第五步 关闭CAPA,决策点1,关键决策点1 评估潜在的CAPA，决定执行程序,决策点2,关键决策点2 决定根本原因,决策点3,关键决策点3 确定CAPA,决策点4,关键决策点4 确定、记录、评

15、估同意方案,决策点5,关键决策点5 制定批准CAPA计划,决策点6,关键决策点6 实施计划，记录实施有效性,决策点7,关键决策点7 实施后CAPA移交，关闭,第一步,确认执行CAPA流程 先评估 已采取并完成的矫正 措施 已采取的控制措施及 控制能力 如继续出现不可接受的 安全、质量、法规风 险，继续第二步,第二步初步确定CAPA,指定CAPA领导者-每一个CAPA 决定是否需要CAPA团队 需要的技术、知识 制定CAPA要基于风险评估 调查，确定根本原因,调查流程,如果涉及调查，应按规定进行： 问题描述：确认并描述实际或潜在的质 量不符合性或不期望事件 矫正措施： 对不符合性或不期望事件的级

16、别或重要性评估，及矫正措施的紧 急程度的描述 受影响产品或物料的控制，对其它不直接相关的产品或物料批次或部分批次的影响评估 矫正措施的执行,调查流程, 根本原因的调查 不符合性或不期望事件根本原因的调查、记录 评估是否需要行动，防止不符合性/不期望事 件的再发生，或潜在不符合事件发生 纠正预防行动 确定CAPA行动，应能解决不符合性/不期望结 果，解决根本原因。,调查的方法,确定调查的方法 应用工具： 因果图 5 Whys, etc. 记录 调查时间 数据回顾 纠正/控制措施 结果：原因概述,第二步（续）,初步确定CAPA 确定CAPA，要考虑 事件影响范围， 如：经营 制定CA？PA？还是C

17、APA？ 是独立事件？过去已采取CAPA，又重 复发生过？ 事件根本原因 基于风险评估，事件严重性,第三步确定、评估、同意CAPA方案,1.根本原因直接导致事件发 生，CAPA容易确定，一个 可接受 2.一个CAPA不充分，应确定多个，并评估每一个CAPA 实施中必要的控制以降低 风险 对其它系统、过程的影响 影响CAPA实施的因素 已确定的监控手段 CAPA是否有效可能的试 验方法 3.根据以上评估，决定CAPA,第四步规划、实施CAPA,1.制定CAPA实施计划 CAPA领导者与职能部门经 理制定 计划应考虑下列影响： 过程、设备、设施 程序、文件 培训需要 时限 需执行变更程序 控制与CAPA相关的风险 监控方法,第四步规划、实施CAPA,2.实施CAPA计划 受控、按计划实施 CAPA推迟、实施中 带来的风险及时报告 和管理,第五步关闭CAPA,实施后CAPA移交职能部 门，包括CAPA有效性监控 方法 书面批准后，关闭 支持性文件包括： 涉及相应的变更申请或 SOP的更新 可以指示CAPA行动被执 行的填好的表格 若支持性文件为照片，则 需要提供所有改变点的照 片，而不是一个或几个点 的样本 验证报告,CAPA与子CAPA,整体的CAPA可能包含几个子CAPA 任意子CAPA延期或内容变动时 需要提交延期或内容变动申请 需要附上此延期或内容变动对于其它子C