美国注射剂协会（PDA）技术报告

FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgram环境监测基础PDA技术报告13,内容,环境洁净级别分类环境监测体系系统性的监测,一、环境洁净级别分类,一、环境洁净级别分类,微生物控制标准,二、环境监测体系,清洁和消毒取样位置的选择取样频率警戒和纠偏限度环境监测数据管理细菌鉴定偏差调查/CAPA,二、环境监测体系,1，清洁和消毒执行清洁和消毒程序是整个工厂管理的重要组成。要用环境监测数据来评价这些程序的有效性影响消毒消毒的因素：消毒剂类型，左右时间，待消毒表面消毒剂效率测试残留去除,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测确定采样点位置按公式（B.1）求出最少的采样点数目：NL式中NL最少采样点数（四舍五入为整数）。A洁净室或洁净区的面积，以计。注:在水平单向层流时，面积A可以看作是与气流方向呈垂直流动的空气的截面积。,二、环境监测体系,空气悬浮粒子监测每个采样点的每次采样量VS用下式确定：20VS1000CnmVS每个采样点每次最少采样量，用升表示Cnm为相关等级规定最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气）。20粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到粒子数连续监测系统,二、环境监测体系,空气浮游菌监测浮游菌监测（主动法）撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验沉降菌监测（被动法）沉降碟在空气中的暴露时间4小时监控整个灌装过程只能给出定性和半定量的数据应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价,二、环境监测体系,环境表面监测应当对接触产品的表面、地面、墙以及设备定期进行监测接触碟用于平整表面取样面积25cm2培养基要凸起，高于碟子边缘培养基中含有中和剂表面擦试法-用于非规则表面擦拭面积大约为25cm2定性或定量表面样应在无菌操作结束时取（以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险）擦拭法和接触碟法均可使用,二、环境监测体系,2，取样位置的选择：哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？在生产过程中，什么地点最容易长菌？取样点的选择需要统计学设计或根据网格法来确定？在常规监测中，有一些点需要周转取样吗？哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效的部位？什么活动会导致污染的扩散？在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,二、环境监测体系,2，取样位置的选择：,取样点举例,二、环境监测体系,2，取样位置的选择：无菌灌装线应以微生物污染的风险为基础来考虑取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：在灌装针头处将产品装载入冻干腔室处胶塞供料桶无菌部件进行连接操作的部位不影响生产过程的操作人员频繁活动处靠近产品，但不接触产品的位置,二、环境监测体系,3，取样频率批生产动态监测日常监测轮转监测选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷。,二、环境监测体系,3，取样频率:USP1116,二、环境监测体系,4，警戒和纠偏限度纠偏限度：相关GMP和药典的法规要求，连续三次超过下列警戒限度视为超过一次纠偏限度警戒限度：根据验证数据历史的运行监测结果基于统计学制定的,二、环境监测体系,5，数据管理监测日期取样地点取样方法微生物菌落数或微粒数，鉴别结果产品批号目前的纠偏限度,二、环境监测体系,5，数据管理：趋势分析分析的目标用警戒/纠偏值来确定“纠偏措施”确定现行的警戒/纠偏限度标准是否恰当用定期报告来更新管理。年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾,二、环境监测体系,6，细菌鉴定BioMerieuxVitek,Inc.(Vitek)BiologPEAppliedBiosystemsQualicon,aDuPontSubsidiaryAPI革兰氏染色,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA:压缩气体系统立即重复测试测试该过滤器的完整性检查并在必要时（如复测证实超标时）更换过滤器。评估偏差对已处理组件和/或产品的影响,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA:HVAC系统回顾检查人员活动的水平回顾检查/进行气流方式/烟雾试验回顾无菌操作人员的技术回顾生产区内更衣要求对气体过滤器进行泄漏检查并测试二侧的减差回顾车间的清洁/消毒程序，消毒间隔时间和消毒效率检查区域压差，尤其是上一次消毒后的压差对机械设备潜在的污染源进行评估检查、评估房间的完整性（例如油漆剥落，天花板、墙和地面上的裂缝，）回顾审核产品的风险,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA：水系统检查水系统的内毒素和化学项目数据检查水系统其它样品或取样点的生物负荷，将出水点与系统的污染水平对比回顾检查消毒程序的有效性及和程序的执行周期回顾检查系统预防性维护记录检查样品的收集和使用规程检查系统是否有盲管，倾斜度？取样点和取样口位置是否适当评估所述系统对已处理组件及/或产品的影响,二、环境监测体系,7，偏差调查/CAPA：人员评估人员对产品可能的影响/污染回顾审查无菌检查的数据回顾检查其他区域环境监测的数据回顾检查有于手套的消毒剂的配制及其有效期鉴定所有独特形态的分离菌（人与环境对比）对操作人员的培训情况进行评估面试操作人员，看潜在的风险对操作人员再培训，重新确认资质（考核）,三、系统性监测,水系统监测压缩空气监测生产环境监测人员监测产品和组件的微生物负荷监测无菌检查环境监测,三、系统性监测,人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套,三、系统性监测,人员监控及资质确认取样方法：接触碟法：操作服手指印法棉签擦拭取样：手套,取样位置：双手手指印头部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩,接触碟法,三、系统性监测,基于无菌操作的污染风险级别进行监控针对不同无菌操作人员采用不同的取样频率、不同的取样数量，装机人员（A级区操作人员）无菌胶塞等物料添加人员B级区工作人员维修人员/QA人员/环境监测人员,接触碟法,三、系统性监测,取样时机：工作结束，离开级区前取样处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）不得在刚刚消毒过后,三、系统性监测