RVO视网膜静脉阻塞治疗趋势惠延

惠延年 第四军医大学西京医院 全军眼科研究所,视网膜静脉阻塞的治疗趋势,主要针对黄斑水肿 以及新生血管的 新疗法与 联合疗法,第二位常见视网膜血管病 病因机制; 静脉功能性调节障碍假说 CVO, BVO: 自然病程/分类,提 纲,治疗趋势: 针对黄斑水肿与新生血管 光凝 (局部/格栅样; RPR) 抗VEGF; 糖皮质激素(口服, 玻璃体内, Ozurdex) 手术 (ppV, ILM撕除) 联合疗法 其他疗法,US-FDA批准: 2009, Ozurdex (Dex implants); 2010, Ranibizumab (Lucentis) off-label use: ivTA, Avastin,并发症 黄斑水肿, 视力损害的主要原因 缺血诱发新生血管 RNV; 虹膜NV, NVG,定义: 视网膜静脉扩张伴视网膜出血, 黄斑水肿, 或缺血,RVO传统的发病机制与病理生理,发病机制/病理生理 视网膜动/静脉为同一鞘膜包绕, 动脉硬化压迫静脉 静脉变窄, 涡流损伤内皮血栓形成后压力 静脉扩张/迂曲, 渗出视网膜水肿, 出血; 血管损害/缺血炎症因子, VEGF释放渗漏; 血栓再通, 侧枝循环建立水肿/出血消退, 遗留白色静脉,RVO: 静脉功能性调节障碍背景,机制: 机械性静脉压迫(A/V交叉, 动脉硬化). 但不能完全解释: BVO有时可逆BVO并不总是发生在A/V交叉处; 组织学并非总能看到明显压迫 极少发现血栓; 如果存在- 在A/V交叉的下游; 假设血栓存在- BVO发生后在为何血流不完全阻断未受BVO 影响的区域毛细血管血流减少BVO也发生在没有动脉硬化征象的年轻人精神压力可以是引发因素,Fraenkl SA, et al. Retinal vein occlusions: The potential impact of a dysregulation of the retinal veins. EPMA J. 2010;1(2):253-261,尚未解决的问题 -对目前观念具有挑战性,机制: 患病静脉血栓阻塞. 但不能完全解释:,RVO: 静脉功能性调节障碍背景,Fraenkl SA, et al. EPMA J. 2010;1(2):253-261,已发现的危险因素都与动脉疾病相似,而不是静脉疾病, 如高血压, 糖尿病, 高龄, 高血脂, 吸烟等 若认为水肿是由于后压力, 视网膜水肿为何对VEGF抑制剂有反应?与RVO有关的系统静脉血栓疾病极低, BVO患者静脉疾病的发生率约3%很少在RVO发现血栓,机制: 血栓形成是由于血液动力学改变, 或其改变引发凝血 但不能完全解释:,RVO: 静脉功能性调节障碍背景,Fraenkl SA, et al. EPMA J. 2010;1(2):253-261,BVO会发生在血小板减少症或接受抗凝治疗的患者为何只有嗜血小板因子(静脉血栓和动脉血管疾病的共同危险因素)与RVO相关? 仅对静脉血栓的危险因素似不重要,RVO:静脉功能性调节障碍假说,假说: 静脉调节障碍是RVO发生的主要原因局部静脉收缩: -由临近病变动脉或缺氧组织释放的血管收缩分子引起(ET- 21肽, 半衰期15min)血管通透性增加(VEGF)BRB破坏,Fraenkl SA, et al. EPMA J. 2010;1(2):253-261,RVO:静脉功能性调节障碍假说,局部静脉收缩: - (ET- 21肽, 半衰期15min)血管通透性增加(VEGF) BRB破坏,VEGF: RPE, 内皮细胞, Muller细胞,Fraenkl SA, et al. EPMA J. 2010;1(2):253-261,表现:4个象限的弥漫性出血,静脉迂曲扩张 视盘水肿/出血,视网膜水肿,棉绒斑,黄斑水肿; 新生血管晚期表现: 出血吸收, 色素上皮变性, ERM, 侧枝循环,各年龄段均有发生,中老年为多; 青年有炎症背景; 很大个体差异,CVO: 中央静脉主干 筛板后阻塞1878:Michel J,人群发生率: 0.10.4%; 45岁以上: 12%; 对侧眼: 7%(5年); 无种族/性别/眼别差异1/2伴高血压/小动脉异常/高血脂/肾功障碍,CVO: 危险因素,全身血管病: 糖尿病, 高血压, 颈动脉供血不足眼病: 开角G, ION, 假性脑瘤, OD倾斜, OD玻璃膜疣血液改变：高粘综合征, 异常蛋白血症(多发骨髓瘤), 恶液质(白血病等), 贫血, 血浆同型半胱氨酸症, C蛋白缺乏,炎症: 特异性？自身免疫性血管炎: 系统性红斑狼疮感染性血管炎: HIV, 梅毒, 带状疱疹, 类肉瘤病药物: 口服避孕药, 利尿剂, 乙型肝炎疫苗其他: 球后注射, 脱水, 妊娠,类别: 炎症性; 低灌注性; 并发性(眼/系统性); 特发性,灌注类型的转变灌注眼: 34% 在3年内转变为无灌注不确定眼: 83%变为无灌注虹膜新生血管的发生率: 67m内, 20% 灌注眼, 10%; 其他, 35%NVG: 8%; 80%为无灌注; 1%为灌注眼,灌注(非缺血) 型 20/30; 周边视野正常,非缺血型 niCVO,出血消散, 黄斑水肿,并发症: 多不引起NV(除非伴有DRP, 眼缺血) 远期永久性中心暗点(慢性CME, 继发MD) 34%可转变成缺血型(3a内; 4m内,16%; +32m内, 19%) 处理: CME; 随访,预后: 恶性, 视网膜病变自限性, “burn out” 视力后果: 差, 0.1, 90%; 周边视野尚存 (类似AMD),缺血型 iCVO,并发症前段NV, NVG: 4050% (不是100%)有些眼 (10%)：视网膜/视盘NV, VHCME, 节细胞永久性缺血损害处理: CME R缺血, irnv, NVG,CVO自然病史: 循证系统复习,类型 在缺血型病例, 在15个月内, 至少有23%NVG 非缺血型, 约30%眼的黄斑水肿逐渐消退 多至34%非缺血性患眼, 在3年内转变为缺血型,McIntosh RL, et al. Ophthalmology, 2010;117:1113,资料来源: 至2008.11.13, 有5966引文, 53项研究, 3271只眼 供分析自然病史,VA: 总体不良, 基线20/40，随时间下降; 6个研究报告VA改善，但均不好于20/40,功能检查: ERG+RAPD: 97% 视力; 视野; 相对传入性瞳孔障碍 (RAPD)ERG b波, 2种形态检测; 可靠性依次为：1. RAPD: 单眼可靠; 2. ERG; 3. G周边视野; 4. 视力;5. FFA: 早期1/3不能提供, 或信息不准; 6. 检眼镜: 不可靠,0.1niCVO: 81%iCVO: 7% 0.05: iCVO 敏感性, 91; 特异性, 88,CVO早期鉴别诊断: 视力,667例, 697只眼(1973-2000) ni, 588 e; i, 109 e (功能/形态标准)病史3m: 0.2, 78% vs 1%; 最终(ME消散): 83% vs 12% VF+/-, 91% vs 8%; 95% vs 18%ME消散后, 初诊视力20/70的ni, 59%提高VA差的主因: 中心凹色素变性, 前膜形成结论: ni与i依功能标准可区分,排除视力差的其他原因:介质混浊/ ON病变/ 弱视,等,-Hayreh SS, et al. Natural history of visual outcome in central retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2011;118(1):119-133,因中心暗点, 周边视野信息有帮助 3种视标(1-2e, 1-4e, V-4e）都能看到 niCVO: 71% iCVO: 8%; (V-4e, 18%; 0, 10%),CVO早期鉴别诊断: 视野检查Goldmann,相对性瞳孔传入障碍(RAPD),简便, 客观, 可靠, 有用中性密度滤光片, log单位记录临界点: 0.90 log U (0.7 log U?) iCVO: 敏感性, 80%; 特异性, 97% 条件: 对侧眼正常; 双眼视神经及瞳孔正常,客观, 很有用, 不受RAPD条件的限制标准: 最有用的参数是 b波振幅(明/暗适应均是) 60%的正常平均值; 比正常平均值下降1个标准差 患眼/正常对侧眼: 60 70%iCVO: 敏感性, 80-90%; 特异性, 70-80%,CVO早期鉴别诊断: ERG,ERG 联合 RAPD的鉴别率: 97%,头3个月视网膜出血的范围 i比 ni更明显, 对鉴别有助出血逐渐消散, 3月后没有统计学差异但ni伴广泛出血并不少见 i一种亚型虽明显缺血, RH不广泛 -眼底表现变异大, 不够可靠,CVO早期鉴别诊断: 检眼镜检查,棉绒斑-诊断iCVO 的争议特异性或敏感性都不高, ni 也有,可得到信息: 毛细血管闭塞区有严重限制: 特别在早期孤立, 小的, 局灶闭塞, 与ni一致5060%的病例可提供信息鉴别诊断和预测NV: 不够可靠,“10DA的无灌注” 作为iCVO的指标多中心研究: 无效30DA, 无其它危险因素, nv危险低75DA最危险,CVO早期鉴别诊断: FFA,CVO的随访与处理,依初诊视力(主要预测因素)确定随访频度0.5: 1次/1-2m, 连续6 m; 稳定后, 1次/年 0.1: 1次/m, 连续6 m; 随后1次/2m; 无灌注及inv/anv高危！0.10.4: 1次/m, 连续6 m; inv/anv 中度危险!,检查: 视力; 不散瞳裂隙灯检查inv/anv inv/anv +: PRP, 预防NVG视力下降 60 a, 无性别差异阻塞几乎都在动静脉交叉; 炎症预后: 毛细血管灌注/损伤, 50%0.5,颞上分支阻塞最常见,危险因素: 高血压, DM, 高血脂, 心血管病, BMI+, 青光眼, 短眼轴,黄斑小分支阻塞,BVO自然病史: 循证系统复习,超过1年, 5%15%发生黄斑水肿, 但18%41%消退 双侧BVO: 5-6% 随时间, 10%对侧眼受累,Rogers SL, et al. Ophthalmology, 2010;117:1094,资料来源: 至2008.11.13, 有5965引文, 24项研究, 1068只眼 供分析自然病史,视力预后: 中度不良, 一般随时间改善; 从6周时1个字母到24个月的28个字母; 几乎没有研究报告改善好于20/40,BVO并发症,黄斑水肿/ 黄斑无灌注,视网膜新生血管与VH无灌注区 5 DA, RNV 40%(其中60%VH) 多发生在阻塞后612 m内 局部光凝使发生率从40%20% 光凝应在RNV后,随访: 发病4个月内, 1/12个月; 随后间隔312个月 检查: 黄斑水肿; 视网膜新生血管,系统性检查与药物治疗 针对黄斑水肿与新生血管的治疗,RVO的治疗选择,光凝 (局部/格栅样; RPR): CVOS/BVOS研究 TA: SCORE研究 Dex植入物/Ozurdex 抗VEGF/Ranibizumab: BRAVO与CRUISE研究 /Bevacizumab: Pan American Collaborative Retina Study Group 手术 (ppV) 联合疗法,US-FDA批准: 2009, Ozurdex (Dex implants); 2010, Ranibizumab (Lucentis) off-label use: ivTA, Avastin,NIH 组织实施(1984- 1995); 产生广泛影响,RVO黄斑水肿光凝的2个关键临床试验,CVO, BCVA20/50; n=155 分组: grid激光, n=77;不治疗, n=78 随访1a, FFA: 水肿减退, 31% vs 0% 随访3a中任一时间点, BCVA无差异 结论: 不推荐激光治疗 -Ophthalmology. 1995;102:14251433,BVO, BCVA20/40; FFA, 灌注; n=139; 分激光/不治疗 随访3a, 局部光凝, n=48; 不治疗, n=35 VA提高: 1.33行 vs 0.23行. 1/3患者水肿自发消退 结论: 推荐等待3m再考虑光凝 -AJO. 1984;98:27182,热效应; 组织消融 视网膜缺血/无灌注,激光光凝在RVO还有用吗？,结论: 激光疗法在RVO等血管疾病仍起重要作用 - Shah AM, Bressler NM, Jampol LM. Does laser still have a role in the management of retinal vascular and neovascular diseases? Am J Ophthalmol. 2011 Sep;152(3):332-339,局部/格栅样光凝: 黄斑水肿 BVO-ME的参照(“reference”-SCORE Trial)治疗 尤其对抗VEGF疗法无效, 或不能重复注射; 或与抗VEGF联合 广泛光凝(PRP): 视网膜缺血/新生血管,SCORE研究: TA对RVO-ME的疗效,Chan A, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5:1043-9.,NIH: The Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) Study: 1-, 4-mg ivTA vs 标准组,标准治疗组: BVO, Grid, 无/或致密出血消散后; CVO, 观察,BVO: 3组(1 mg, 4 mg, Grid)12m, VA没有统计学显著差异, 但4 mg组高眼压/白内障多; 结论: Grid是BVO治疗的基准(与其他疗法比较)CVO: ivTA优于观察组, 1-与4-mg效果无差异, 但4 mg并发症多结论: 推荐1mgTA, 可至12年副作用：IOP升高, 41%; 白内障加重, 35%,地塞米松玻璃体植入物(Ozurdex):RVO-ME,Chan A, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5:1043-9.,经临床试验证实: 减轻黄斑水肿与改善视力, 2009 US FDA批准,糖皮质激素的作用: 抗炎症, 减低血管通透性, 抑制纤维蛋白沉积, 稳定内皮细胞紧密连接, 抑制VEGF, 前列腺素 与其他修补因子的合成,Dexs水溶性, 按分子, 作用比TA大3倍, iv半衰期5.5h; 植入物含0.7mg, 药释呈2相, 7-60 d高浓度,6mm,22G,2项试验, 24国, 167个中心, VA 0.5RVO-MEC, 6w-9m; B, 6w-12m,6mm,22G,地塞米松玻璃体植入物(Ozurdex):RVO-ME,Chen A, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5:1043-9.,优势: 长效, 避免多次注射; 副作用: 较轻,BVO-ME, VA提高15个字母的比例 Dex: 30%(0.7 mg) 26%(0.35 mg) - 2m TA: 25.6%(1 mg) 27.2%(4 mg) - 4m 1a内 Grid: 28.9%,CVO-ME, VA提高15个字母的比例 Dex: 29%(0.7 mg) 33%(0.35 mg) - 2m TA: 25.6%(1 mg) 26.5%(4 mg) - 4m 1a内, 2次注射 观察: 6.8%,RVO治疗趋势: 2010 PAT调查,你是否在RVO黄斑水肿研究之外植入Ozurdex？,A. 一线 B.联合Av C. Av+激光后持久ME D. 须ivAv, q6WE. C+DF. 根本不用; G. 其他,你在以下情形RVO-ME视力损害时推荐Ozurdex？,抗VEGF疗法: RVO-ME,Keane PA, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5: 771781.,BRAVO与CRUISE研究: Ranibizumab,BVO-ME, VA提高15个字母的比例 Lu: 55.2%(0.35 mg) 66.1%(0.5 mg) - 6m CFT相应减少,CVO-ME, VA提高15个字母的比例 Lu: 46.2%(0.7 mg) 47.7%(0.5 mg) - 6m CFT相应减少,ivLu RVO-ME, June 22, 2010经US FDA批准,抗VEGF疗法: RVO-ME,Keane PA, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5: 771781.,Pan American Collaborative Retina Study Group: Bevacizumab,BVO-ME, VA提高 3行的比例 68% (1.25 mg) 72% (2.5 mg) CFT相应减少,CVO-ME, VA提高 3行的比例 56.8% (1.25 mg) 57.1% (2.5 mg) CFT相应减少,CVO-ME:抗VEGF疗法(Ranibizumab)3期临床试验,BCVA(字母) 12.7 (9.9-15.4) 14.9 (12.6-17.2) 0.8 (-2.0 to 3.6) 15 字母 46.2% 47.7% 16.9% 20/40 43.9% 46.9% 20.8%CFT减小量 434 452 168 (m)三期临床结论: 快速、有效; 风险小,Brown DM, et al. Ophthalmology, 2010;117:1124,前瞻性, 随机, 假注射对照; 双盲; 多中心临床试验1:1:1分配，每月0.3 mg, 0.5 mg, 假注射392例; 6个月,BVO-ME:抗VEGF疗法(Ranibizumab)3期临床试验,BCVA(字母) 6.6 (14.7-18.5) 18.3 (16.0-20.6) 7.3 (5.1-9.5) 15 字母 55.2% 61.1% 28.8% 20/40 67.9% 64.9% 41.7%CFT减小量 337 345 158(m)三期临床结论: 快速、有效; 风险小,Campochiaro PA, et al. Ophthalmology, 2010;117:1124,前瞻性, 随机, 假注射对照, 双盲; 多中心临床试验1:1:1分配，每月0.3 mg, 0.5 mg, 假注射 Grid光凝, 18.7% 19.8% 54.5% 397例; 6个月,BVO-ME: Avastin vs TA,Guthoff R, et al. Ophthalmologica, 2010;224:319,回顾性设计, 各10例配对，BCVA、CMT(OCT)为主要终结点 b组 TA组BCVA: 初始， 0.2 +/- 0.13， 0.2 +/- 0.16 增加 2.8 +/- 4行 0.6 +/- 3.5行CMT: 初始 497 +/- 102 m; 517 +/- 88 m 终点 238 +/- 118 195 +/- 243,结论: 都减少CMT，但仅b引起视力改善 (8周时明显, 13个月后不再明显),RVO-ME治疗的未解问题,Keane PA, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5: 771781.,VA 0.5是否治疗？CVO中占29%;,VA严重损害(0.1), 晚期黄斑缺血(RAPD+未纳入), 是否有效？,治疗可推迟多久? 过早, 部分自发消退; 太久不可逆-较早, 年轻, 效好频度, 期限? 尚无1a以上的有效性与安全性结果,BVO, Grid vs ivLu ?,RVO的玻璃体手术,BVO-ME: VEGF, IL-8, IFR-与CFT相关 - Okunuki Y, et al. Relation of intraocular concentrations of inflammatory factors and improvement of macular edema after vitrectomy in branch retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):610-616.,处理病变: 清除;光凝缺血的视网膜; 解除后皮质粘连(PVD)/ILM改变内环境: 增加氧/营养物/分子弥散, 改善内层代谢, 减轻水肿; 加重白内障/青光眼,ppV+ILM撕除: RVO-ME, 包括CVO, 术后水肿消退, 但VA改善不显著 -Baharivand N, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5:1089-93,RVO-ME: ppV+ILM撕除,Baharivand N, et al. Clin Ophthalmol. 2011;5:1089-93.,回顾性, 9例(CVO, 3; BVO, 9)手术: ppV, 后皮质+ILM切/撕除(ICG染色), 气液交换, 面下,BCVA: 提高(CVO, 3/3; RVO, 3/6) LogMAR 1.06 0.49 1.23 0.29, P = 0.09CMT: 初始 563.9 90.0 m 终点2m 361 61.1 结论: 减轻黄斑水肿, 但视力改善无统计学显著性,iv纤维蛋白溶酶 (plasmin, 0.2 ml)/ tPa: BVO-ME -Udaondo P, et al. Intravitreal plasmin without vitrectomy for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):283-7.,RVO的其他疗法,抗血管生成因子,等容血液稀释疗法: CVO(病史3w), 红细胞比容 35% -Glacet-Bernard A,et al. Hemodilution therapy using automated erythrocytapheresis in central retinal vein occlusion: results of a multicenter randomized controlled study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(4):505-12,黄斑水肿: 抗VEGF疗法(ivLu, 0.5mg/m, x 6, PRN)糖皮质激素 激光: 局部 RPR (irnv出现后进行),CVO治疗,手术: 视神经放射状切开(RON); 手术/激光诱导脉络膜视网膜血管吻合,内科一般疗法: 原发病; 抗凝药, 纤维蛋白溶酶制剂, 等容血液稀释, CO2吸入, 高压氧, 等,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,30岁健康男, 一眼CVO, VA 0.1, 体检/血压/IOP -推荐什么检查？,A.血清检验 B.会诊(内, 血液) C.观察 D.其他,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,30岁男, 一眼CVO, VA 20/30, ME轻微,A. 观察 B. ivAv C. ivTA D. OzurdexE. ivLuF. 抗炎液G. 其他,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,74岁, 高血压, CVO, 8m-ivAv, VA 0.050.5, CVT 785220, ME复发 370, VA 0.25,A. ivAv B. Grid激光+ ivAv C. Grid激光D. ivTAE. OzurdexF. 其他,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,68岁, 高血压, iCVO, 3m, NVG(68), HM, 角膜水肿, 前房积血, 眼底不见,A. 周边冷凝 B. 最大药物降压+ ivAv C.最大药物降压+ ivAv + 穿刺D. ppV+光凝E. ppV+光凝+植阀F. 否,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,70岁, CVO, 3m-ivAv, VA 0.10.3, CME持续,A. ivAv 1,25mg, 每月 B. 加大药量 ivAv C. ivTAD. OzurdexE. Av + TAF. Av + OzurdexG. LuH. 观察I. 其他,CVO治疗趋势: 2010 PAT调查,55岁, 急iCVO, 3m-ivAv, VA CF0.05, 黄斑水肿消退, FFA, 持续缺血,A. 每月观察 NV? B. 观察 C. 1-2月内观察D. PRP, 观察E. 改LuF. 改Ozurd