抗过敏药和抗溃疡药A

第九章 抗过敏药和抗溃疡药,组胺的生物合成,组胺贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中。活化后释放出来与受体结合发挥复杂的生理作用。,组胺H1、 H2受体作用的效应,H1受体：参与变态反应引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 H2受体：与消化性溃疡的形成密切相关 引起胃粘膜腺体胃酸和胃蛋白酶分泌增加,学习目标,掌握H1、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂典型药物的化学结构和临床用途。理解苯海拉明、氯苯那敏、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的结构和性质。了解抗过敏药及抗溃疡药的作用机制。,第一节 抗过敏药,概念： 阻断过敏介质组胺、白三烯、缓激肽的作用； 消除过敏症状； 目前研究较为深入的抗过敏药主要为组胺H1受体拮抗剂,H1受体拮抗剂的分类及代表药： 氨基醚类苯海拉明； 乙二胺类曲吡那敏； 三环类氯雷他定； 丙胺类氯苯那敏； 哌嗪类西替利嗪； 哌啶类左卡巴斯汀H1受体拮抗剂的基本结构：,X=N 乙二胺类、哌嗪类X=O 氨基醚类X=C 丙胺类、哌啶类、三环类,一、氨基醚类,临床常用药物： 苯海拉明、茶苯海明、司他斯汀、氯马斯汀等。,司他斯汀,氯马斯汀,一、氨基醚类,代表药：盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride结构与性质,苯海拉明的醚结构，受酸的催化分解为二苯甲醇和二甲氨基乙醇的反应：,作用及用途,能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用亦显著。有镇静、防晕动、止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。副作用：嗜睡临床主要用于治疗荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等过敏反应；抗晕动病。,二、乙二胺类,结构特点氨基醚类抗组胺药的氧原子换成氮原子即是乙二胺类，或将两个氮原子构成杂环临床常用药物克立咪唑、安他唑啉和曲吡那敏等,克立咪唑,安他唑啉,曲吡那敏,三、丙胺类,结构特点将氨基醚的氧原子或乙二胺的氮原子改为碳原子，即得丙胺类常用药物氯苯那敏、阿伐斯汀等,阿伐斯汀,三、丙胺类,代表药：马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate（扑尔敏）结构与性质,*,常见基团名称对照,草酸,马来酸,枸橼酸（柠檬酸）,作用及用途,常用抗过敏药临床主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病等。副作用：嗜睡、口渴、多尿等。,四、三环类,结构特点乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的两个芳环通过一个或两个原子相连则成为三环类常用药物异丙嗪、赛庚啶、氯雷他定、酮替芬,赛庚啶,氯雷他定,酮替芬,四、三环类,代表药：盐酸异丙嗪 Promethazine Hydrochloride 结构与性质,吩噻嗪类抗过敏药异丙嗪（Promithazine）。副作用：镇静、安定作用（吩噻嗪类抗精神病药氯丙嗪具有同样的母核，作用于中枢神经系统）,氯雷他定（loratadine）,选择性H1受体拮抗剂,结构特点,三环类抗组胺药含氨甲酸酯结构（中枢镇静作用弱），属于非镇静类H1受体拮抗剂,五、哌嗪类,结构特点乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合起来，就得到哌嗪类常用药物布克利嗪、西替利嗪,西替利嗪,盐酸西替利嗪 ( Cetirizine Hydrochloride),2-2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 属于非镇静类H1受体拮抗剂,结构特点,哌嗪类抗组胺药分子结构中存在羧基，易离子化，极性较大，不易透过血脑屏障（非镇静类抗组胺药）,六、哌啶类,常用药物特非那定、阿司咪唑、咪唑斯汀、左卡巴斯汀,特非那定,阿司咪唑（息斯敏）,为什么服用抗过敏药苯海拉明和扑尔敏的司机暂时不能驾驶车辆？如果司机要驾驶车辆，应选用哪种药物比较合适？,苯海拉明和扑尔敏除了拮抗组胺H1受体产生抗过敏作用外，由于其结构中含有具较大脂溶性的基团（叔胺），易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制作用，所以服药后易产生困倦，影响车辆驾驶安全。如要驾驶车辆，可选择非镇静类H1受体拮抗剂，如西替利嗪和氯雷他定等。它们通过引入亲水性基团（羧基），使药物难以通过血脑屏障，或提高对外周H1受体的选择性来克服中枢镇静的不良反应。,第二节 抗消化道溃疡药,消化性溃疡的成因：1.消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃肠道粘膜损伤。2.发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。,消化性溃疡的成因图:,防御因子粘膜、粘液、前列腺素局部粘膜的血流十二指肠的反馈抑制,损伤因子胃酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃泌素粘膜的损伤幽门螺杆菌,胃壁细胞分泌胃酸的过程：1.组胺，Ach，胃泌素（G）等刺激胃壁细胞底边膜上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细胞内向细胞顶端传递。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端膜转运至胃腔的Cl-形成盐酸。4.由组胺刺激增加的cAMP的作用比Ach和胃泌素刺激增加的Ca2+的作用大得多。,胃酸分泌过程与药物作用示意图：,抗溃疡药的作用机制：1.组胺H2-受体拮抗剂阻断组胺与H2-受体结合，抑制胃酸的作用远远大于抗胆碱药、抗胃泌素药。2.质子泵抑制剂抑制H+/K+-ATP酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。,第二节 抗消化道溃疡药,概念： 拮抗组胺H2受体； 抑制质子泵； 抑制胃酸分泌； 保护胃粘膜； 治疗消化性溃疡分类： 抗酸药（碳酸氢钠）；H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂， 抗胆碱药；消除幽门螺旋杆菌药；胃黏膜保护药（前列腺素、胶体铋剂）；胃动力药,一、H2受体拮抗剂,H2受体拮抗剂的发展史:从组胺的结构改造出发,获88年生理医学诺贝尔奖的三位药理学家，其中第一个詹姆斯布莱克首先合成西咪替丁,结构类型与常用药： 咪唑类西咪替丁 呋喃类雷尼替丁 噻唑类法莫替丁、尼扎替丁 哌啶类罗沙替丁,结构特点：,常见脒脲基团名称：,立体,立体,立体,立体,肼,脲,胍,脒,代表药：西咪替丁Cimetidine 结构与性质,*,作用及用途,为第一代H2受体拮抗剂，有抗雄激素不良反应，长期应用可产生男子乳腺发育和阳痿等不良反应。对细胞色素P-450有抑制作用，与某些药物同时使用会出现代谢缓慢、毒性增加的现象。临床用于治疗胃及十二指肠溃疡等。,代表药：盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride,结构与性质,极易吸潮，吸潮后颜色变深，应遮光、密封，在凉暗干燥处保存。小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,又名：甲硝呋胍（第二代H2受体拮抗剂）,#,作用较西咪替丁强，副作用小，无抗雄激素的副作用。,代表药：法莫替丁,法莫替丁的作用是西咪替丁30100倍，比雷尼替丁强610倍，称为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药,罗沙替丁,结构中引入哌啶环，吸收好，作用时间延长是一类新型的强效和长效的抗溃疡药。,二、质子泵抑制剂,质子泵抑制剂的发展史:20世纪60年代发现质子泵的作用，为抗酸药提供了新的靶点；以抗病毒药吡啶硫代乙酰胺为先导，发现苯并咪唑衍生物替莫拉唑；集中研究苯并咪唑衍生物，得到奥美拉唑。随后兰索拉唑和泮托拉唑等相继上市。,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,质子泵抑制剂发展示意图,奥美拉唑 Omep