离子通道药理学

离子通道的基本结构,钠通道蛋白: （260kD）、1（36kD）、2（33kD）钙通道蛋白: 1（175kD）、2（143kD）、 （54kD）、（30kD）、（27kD）钾通道蛋白: 亚基(四聚体)、,钠通道模式图,钙通道模式图,G,亚基,神经递质释放,Ca2+释放和兴奋-收缩耦联,电压依赖性Na+、Ca2+、K+ 通道亚基模式图,钾通道模式图,KV,KIR,K+ channel,通道特性：电压依赖性高度离子选择性激活失活速度快 1ms/10ms有特异激活剂和阻滞剂 激活剂：树蛙毒素BTX，木藜芦毒素GTX 阻断剂：河豚毒素TTX，蛤蚌毒素STX,钠离子通道,电压门控钙通道：L,T,N,P,Q,R,ICa-L ：心肌EC、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、房室结传导ICa-T ：窦房结自律性、AP 0相、血管平滑肌增殖、钙释钙,钾离子通道的主要类型及特性,通道的门控机制及通道的调节,Hodgkin-Huxley理论,通道激活机制： 滑行螺旋（sliding helix）模型,通道激活机制： 伸展螺旋 (propagating helix) 模型 静息时，S4片段部分呈螺旋，另一部分呈片层去极化时，导致螺旋向片层转变，S4片段的弯曲导致螺旋向外跨膜伸展，引起通道构象变化而被激活,Na+,K+,通道失活机制,Phe 1489,Leu 7,铰链盖学说 Hinged Lids,球与链学说Ball and Chain,电压门控、配体门控神经内分泌调控：通过受体和第二信使实现病理状态：通道基因突变引起心血管功能改变；病变引起通道表达和活性的改变药物的作用,通道活性的调控和改变,LQT111P15.5, KvLQT1基因突变 IKs缺陷（负显性、功能丧失机制）LQT27P35-36, HERG基因突变 IK r缺陷（不能与正常亚基装配使 通道减少、功能丧失、表达数量不足）LQT33P21-24, SCN5A基因突变 INa失活障碍,其他病理状态,离子通道病 肌强直综合征 钠通道缺陷，氯通道缺陷先天性肌无力 AChR离子通道缺陷，AChR抗体阴性遗传性癫痫 电压依赖性钾通道中枢N胆碱受体电压依赖性钠通道突变（SCN1A、SCN2A、SCN1B 和SCN9A）,其他病理状态,疾病中的离子通道 重症肌无力（MG） AChR抗体引起补体介导的骨骼肌终板水解，导致钠通道丢失，神经肌肉传递障碍阿尔茨海默病（AD） 淀粉样前体蛋白及其代谢碎片作用于离子通道或影响通道的形成过程，其毒性在于能在神经原引起有害的内向钙离子流。,离子通道的生理功能,1. 形成细胞生物电现象的基础 静息膜电位（钾通道）；决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（钠、钙、钾通道）2. 介导兴奋-收缩、刺激-分泌耦联等 提高胞内钙肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通道或酶活化（钙通道）；血管平滑肌的舒缩活动：血管平滑肌张力与膜电位调节（L、T、R型钙通道，KV、KIR、KATP、KCa）3. 参与细胞跨膜信号转导过程 突触传递（电压门控钠、钙、钾通道，N2耦联、GLU受体阳离子通道等）4. 维持细胞正常形态和功能完整性 2型氯通道、体积调节的阴离子通道（VRAC）等。5. 其他 内皮细胞松弛因子的合成与释放（IP3受体通道）；神经调控、血小板聚集、血管平滑肌增生与离子通道（嘌呤受体阳离子通道）。,通道的状态依赖性阻断,状态依赖性阻断（state-dependent block） 通道阻滞剂对O/I态通道的亲和力高，对R态的亲和力极低。使用依赖性阻断（use-dependent block）和频率依赖性阻断（rate-dependent block）电压依赖性阻断（voltage-dependent block）和选择性阻断（selective block）膜反应曲线偏移,离子通道药物,离子通道药物与心血管疾病,高血压：钙拮抗药、钾通道开放药心肌缺血：钙拮抗药、钾通道开放药心功能不全：钙拮抗药、钾通道开放药心律失常：钠通道阻滞药（类药） 钾通道阻滞药（类药） 钙拮抗药（类药）其他,钠通道药物,常用药：局麻药 抗癫痫药 类抗心律失常药工具药：乌头碱 TTX、STX,钠通道药物,钾通道药物,心肌钾通道： IK，Ito ，IK1，IK(ACh)，IK(ATP)，IK(Na)血管平滑肌钾通道： IK，IK1，IK(ATP)， IK(Ca),钾通道阻滞药 (K+ channel blockers)工具药：TEA (IK, IK(ATP) , IK(Ca) ), 4-AP (Ito, IK ), charybdotoxin/apamin (IK(Ca)， dendrotoxin (Ito1 )阻滞IK ：类抗心律失常药， 某些类抗心律失常药阻滞IK(ATP) ：磺酰脲类降糖药glibenclamide 等钾通道开放药 开放IK(ATP) (potassium channel openers，PCOs),KATP 分布与功能,胰腺细胞 KATP在血糖低（23mmol/L）时激活，胰岛素分泌减少。心肌细胞 KATP参与缺血预适应保护机制。血管平滑肌 缺血、缺氧时扩管。骨骼肌、神经、内分泌、肾脏、 血管内皮细胞等调节：ATP、ADP、ATP/ADP、 代谢状态,通道构成(SUR/Kir6.X)4 SUR1/Kir6.1SUR1/Kir6.2SUR2A/Kir6.1SUR2A/Kir6.2SUR2B/Kir6.1SUR2B/Kir6.2,磺酰脲类降糖药,与SUR结合，阻滞KATP ，膜电位降低，激活电压依赖性钙通道，Ca激活PKA、PKC，促进胰岛素分泌。适用于NIDDM。对心脏和血管的效应。第1代 甲苯磺丁脲第2代 格列苯脲、格列吡嗪第3代 格列齐特,钾通道开放药分类1. 苯并吡喃类: 克罗卡林 (cromakalim)2. 硫脲衍生物: 吡那地尔 (pinacidil)3. 吡啶衍生物: 尼可地尔 (nicorandil)4. 嘧啶类: 米诺地尔 (minoxidil)5. 苯并噻二嗪: 二氮嗪 (diazoxide) 6. 硫甲酰胺类: RP49365、RP528917. 1,4-二氢吡啶类: (+)-niguldipine,PCOs的药理作用,基本作用： 开放 IK(ATP) 加快复极，膜超极化电压依赖性钙通道开放, 钙内流减少可对抗NE、Ang、5-HT、PGF2所致去极化抑制钙池的充盈和释放超极化促进Na+-Ca 2 +交换细胞内Ca 2 +,心肌：APD缩短，自律性降低，心房肌收缩力减弱。可降低能耗，减轻心肌损伤，减少某些心律失常，大剂量、低血钾时可致心律失常。血管平滑肌松弛。比心肌敏感；作用可被K+o 60 mmol 或格列本脲取消。非血管平滑肌：抑制膀胱、子宫、支气管平滑肌的自发收缩或痉挛。其它：胰岛素分泌；脑神经原递质释放，兴奋性。,钾通道开放药的临床应用,高血压：与噻嗪类利尿药、-B合用可增强降压效果，减少不良反应。 缺血性心脏病：增加冠脉血供，减少心肌氧耗，减轻心肌细胞钙超负荷。充血性心衰其它：哮喘、心律失常、脑动脉痉挛 膀胱激惹综合征、镇咳、慢性闭塞性动脉疾病、抗惊厥、对阳痿的解痉作用。,PCOs的不良反应,扩血管反应疲劳、鼻充血、体位性低血压剂量过大可致心电图改变多毛症 皮肤血流增多或促进毛发杆的生长和成熟血糖升高,常用PCOs的特点,吡那地尔(pinacidil)可降低钙敏感性，降低血脂，逆转LVH(左室肥厚)。主要用于高血压，也用于心绞痛等。克罗卡林(cromakalim)降压效果大于吡那地尔、硝苯地平。不易引起水肿。尼可地尔 (nicorandil)双重作用：开放IK(ATP)和激活GC。扩冠、抗氧自由基损伤，心肌保护作用突出。用于心绞痛、高血压(尤冠心病者)、CHF、AMI（急性心肌梗死）二氮嗪 (diazoxide)、米诺地尔 (minoxidil),钙通道药物钙通道激活剂：Bay K8644 属DHPs，左旋体激活通道，作用于S6、S6，与激活态结合引起孔道构象改变，使通道开放延长，钙内流增加。具有缩血管、促进ACTH（促肾上腺皮质激素）分泌等作用。DHPs类CCBs可竞争性拮抗之，非DHPs类CCBs则非竞争性拮抗。其他： NA、AT等作用于相应受体，通过G蛋白介导促进钙通道开放。,钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers, CCBs钙拮抗剂Calcium Antagonists（Fleckenstein，1966）,Prenylamine，在离体乳头肌电压钳实验中发现其可抑制依赖钙的兴奋-收缩耦联，增加灌流液中钙浓度或加入强心苷可翻转此作用。,一、钙离子和钙调控,钙离子的生理意义 心脏搏动、血液凝固、肌肉收缩、递质释放、腺体分泌、神经细胞兴奋、细胞运动 磷脂酶、蛋白酶激活 ,细胞内钙调节,二、钙通道阻滞剂的分类及作用机制,钙拮抗药分类1987年,WHO,选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类: 维拉帕米(verapamil), 加洛帕米(gallopamil) 2. 二氢吡啶类: 硝苯地平(nifedipine), 尼卡地平(nicardipine), 尼群地平(nitrendipine), 尼莫地平(nimodipine), 尼索地平 (nisoldipine), 非洛地平(felodipine), 伊拉地平 (isradipine), 氨氯地平(amlodipine), 拉西地平 (lacidipine), 尼鲁地平(niludipine) 3. 苯硫卓类: 地尔硫卓(diltiazem) ,克仑硫卓(clentiazem) 非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类: 氟桂嗪 (flunarizine), 桂利嗪(cinnarizine) 5. 普尼拉明类: 普尼拉明(prenylamine) 6. 其它类: 苄普地尔(bepridil), 卡罗维林(caroverime) 哌克昔林(perhexiline),钙通道阻滞剂分类 IUPHAR, 1992,DHPs,DHPs,DHPs,BTZs,药物结合位点,PAAs,DHPs结合位点S5：1039苏、1043甘S6：1153亮、1156亮、1161蛋S6：1463酪、1464蛋、1470和1471亮,频率依赖性和电压依赖性 苯烷胺类频率依赖性最强，苯 硫卓类也较明显。 二氢吡啶类无明显频率依赖性， 而电压依赖性较强。,三、钙通道阻滞剂的药理作用,1.心脏负性肌力、负性频率和负性传导作用。保护缺血心肌：拮抗缺血心肌钙过荷（calcium overload），增加血供，减少氧耗等。反射性兴奋心脏。2.血管舒张血管 冠脉，脑、外周；动脉静脉；降低外周阻力，高阻力者敏感。保护血管内皮的结构和功能。可能机制：抑制内皮素的合成和缩血管作用；加强内皮依赖性舒张（DHPS促进内皮细胞释放NO，血管选择性高）；降低血管内阻力；抗氧化作用。,3.抑制心血管重构作用 Ang、内皮素、血小板生长因子等参与心血管重构的病理过程，钙拮抗剂阻止Ca2+参与或中介的作用。4.抗动脉粥样硬化: 减轻钙超载所致动脉壁损害；抑制VSMC增生和基质蛋白合成，增加顺应性；抑制脂质过氧化等，保护内皮；加速细胞内胆固醇水解，减少胆固醇在病变部位沉积；抑制血小板聚集5.抑制血小板聚集,保护红细胞,改善组织血流,在培养心肌，尼索地平可完全阻滞Ang、ET1所致的c-fos表达,在培养冠脉平滑肌，BayK8644、 Ang均可致细胞内钙增高，并同步刺激VSMC增生，尼群地平可抑制之。,6.对肾脏的作用改善肾血流动力学：当肾血管阻力增加时，维拉帕米、地尔硫卓可扩张入球小动脉和出球小动脉，DHPs主要扩张入球小动脉；抑制肾小球系膜增生，改善肾小球和肾系膜的微循环。保护肾功能，减轻氨基苷类、CsA、放射性显影剂等对肾脏的损害。排钠利尿作用7.其他松弛支气管平滑肌，较大量可松弛胃肠道、子宫和输尿管平滑肌。较大量可抑制垂体激素分泌和交感递质释放。,四、药代动力学,口服吸收：吸收率90%。 生物利用度：氨氯地平63%，硝苯地平、 地尔硫卓、尼群地平约50%, 尼索地平、 尼莫地平约8%，其它约15%20%。PPB：地尔硫卓约80%，其它均高于90%。Tmax：拉西地平、地尔硫卓 3h，氨氯地平610h，硝苯地平、尼卡地平 0.51h，其它约12h 。,T1/2： 短 尼莫地平，尼卡地平， 维拉帕米，硝苯地平， 地尔硫卓 中 伊拉地平，非洛地平， 尼索地平，尼群地平 长 拉西地平，氨氯地平 长效制剂 缓释、控释制剂消除：肝代谢后经肾排泄，原形肾排泄 极少。维拉帕米、地尔硫卓、尼 莫地平等药的代谢产物有活性。,五、临床应用,1. 高血压 DHPs 可用于各期高血压，对低肾素、合并心绞痛、外周血管病者效果较好。但短效制剂可致反射性交感兴奋、肾素。也可用于治疗妊高症。维拉帕米、地尔硫卓一般用于轻、中度高血压。特点：对高血压病人降低外周阻力更显著。重要器官血流量可改善。不减少心输出量，不引起体位性低血压， 一般不引起水钠潴留。逆转或阻止心肌肥厚和血管壁增厚，保护缺血心肌、抗动脉粥样硬化。,五、临床应用,2. 缺血性心脏病 缓解心绞痛，缩小心肌梗死范围，防治缺血性心律失常。原理： 减少心肌耗氧量。 增加缺血区血供。 阻止钙过荷，保护缺血心肌。 抗动脉粥样硬化。应用：各类CCB 对变异型、稳定型和不稳定型心绞痛均有效；因扩冠作用强，尤DHPs适用于冠脉痉挛的变异型心绞痛；对不稳定型心绞痛， 短效DHPs一般与-B合用； 与-B比较，较少诱发心衰 。对心肌梗死患者建议采用长效药或长效制剂。,缺血引起心肌代谢紊乱：ATP分解增加，腺苷、嘌呤等堆积，致大量氧自由基形成； 线粒体膜、肌纤维膜受损，膜通透性改变，钙超载并消耗ATP形成恶性循环，游离钙激活胞浆中蛋白酶、磷脂酶、脂解酶等使细胞膜受损，心肌细胞坏死、收缩障碍、心律失常。,变异性心绞痛发作时, 患者体内的氢离子浓度降低而钙离子浓度较高, 此时钙离子将代替氢离子更多地进入细胞内, 可促进冠状动脉壁肌纤维中三磷酸腺苷酶的活性, 从而引起痉挛。,五、临床应用,3. 室上性心律失常4. 脑缺血 、血管性痴呆、偏头痛 尼莫地平、氟桂嗪、尼卡地平等。5.其他 雷诺氏综合征； 支气管哮喘； 肥厚性心肌病； 慢性心功能不全 食道痉挛、贲门失弛缓症；,六、不良反应,扩血管反应，主要由DHPs引起。 负性肌力作用、窦性心动过缓、房室传导阻滞等，主要由非DHPs引起。 踝部水肿 主要是由于毛细血管前小动脉扩张，组织毛细血管压力增高而易于渗出。多见于静坐工作者，硝苯地平等较易导致。 便秘、过度降压等。 其它: 锥体外系症状（氟桂嗪等） 牙龈增生（硝苯地平等）,七、常用钙拮抗药,1. 维拉帕米（verapamil）减慢窦性频率，抑制房室结传导,延长ERP，舒张冠脉及外周血管，负性肌力作用明显。 应用：为PSVT首选药, 其它室上性心律失常用药；心绞痛、高血压；肥厚性心肌病等。ADR：易引起便秘；静注可致低血压、房室传导阻滞。一般不宜联用-B。禁忌症。首关消除主要代谢产物去甲维拉帕米的活性为母药的20%。主要肝脏代谢，严重肝病者需减量。,2.地尔硫卓（diltiazem） 电生理效应、心脏血管选择性与维拉帕米相似，对心肌还有非竞争性拮抗-AR的作用，不良反应发生率较低。,3.硝苯地平（nifedipine）扩张血管平滑肌作用强，心脏作用弱，用于高血压、心绞痛，可合用-B。雷诺氏病等。降低肺血管阻力；对原发性高血压患者可降低肾血管阻力, 增加肾血流量和肾小球滤过率。口服生物利用度较高，舌下含片起效快。不良反应主要为扩血管所致头痛、面红、心悸、眩晕及踝部水肿等。齿龈增生等。,. 新二氢吡啶类 血管选择性更高,心脏血管IC50比值 100 扩张冠脉作用更强（尼卡地平、尼鲁 地平、尼索地平等）；选择性扩张脑 血管（尼莫地平等）。 氨氯地平、拉西地平等起效缓慢，长 效，平稳降压。 抗动脉粥样硬化作用。,尼莫地平(nimodipine)为强效脑血管扩张剂，在不明显引起血压下降的剂量即可引起明显的脑血管扩张。主要用于脑血管疾病：脑血管痉挛、脑缺血（中风早期）、蛛网膜下腔出血、偏头痛等。新近资料表明，长期使用尼莫地平对大脑的记忆功能有保护及促进作用。92%95%由肝脏代谢，主要由胆汁排泄,氨氯地平(amlodipine),药动学特点： 水溶性高，口服吸收缓慢而完全，生物利用度6065 ；起效慢，作用持久，t1/2 3050h ，血药浓度峰谷波动小。 主要由肝脏代谢灭活，肝功能不全的病人t1/2 可延长至60小时,氨氯地平 药效学特点血管选择性高，主要作用于周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而能平稳地控制血压；大为减少了快速血管扩张引起反射性交感活性增高导致相关的不良反应。,氨氯地平 临床应用高血压：T/P比率较高（一项研究显示5mg/d组为51，7.5mg/d组为75）；适用于老年高血压、肾性高血压等各型高血压；与其他抗高血压药联用。心绞痛CHF：氨氯地平在治疗由于左室收缩功能障碍引起充血性心力衰竭的高血压和心绞痛病人中，较维拉帕米、 地尔硫卓和硝苯地平更具有优越性 左旋氨氯地平 施慧达,尼群地平nitrendipine，非洛地平felodipine，拉西地平lacidipine 常用于高血压、心绞痛的治疗，t1/2较硝苯地平长，不良反应发生率较低。拉西地平膜分配系数最高，作用可持续24 h以上。马尼地平manidipine，乐卡地平 lercanidipine 对肾脏有保护作用西尼地平Cilnidipine：第三代DHPs，除了L型通道外，还作用于交感神经末梢的N通道,细胞外液,膜脂质,通道蛋白,Kout,Kin,药物,拉西地平三室模型,5. 氟桂嗪（flunarizine） 具有脂溶性高、能通过血脑屏障、选择性高、维持时间长、不良反应少等优点，广泛用于脑血管疾病和某些CNS疾病的治疗。 选择性阻滞病理性过度Ca2+内流，舒张脑血管作用显著，阻止缺血缺氧时大量Ca2+进入神经细胞。,6. 苄普地尔（bepridil） 对心脏电生理影响与维拉帕米相似，尚可阻滞Na+内流和K+外流，延长APD和ERP。 主要用于心律失常，对室上性心动过速、房扑及房颤效果明显，对心绞痛也有肯定疗效。 半衰期长。 偶致TdP。,钙拮抗剂的评价,CCB与高血压为一线抗高血压药。短效药与长效药的选择。上海老年高血压硝苯地平试验(STONE)、欧洲老年收缩期高血压试验(Syst-Euro)和国际硝苯地平控释片治疗高血压研究(INSIGHT)等多项临床试验已经证实了CCB治疗高血压患者的效益和安全性。,中国高血压 18岁以上患病率18.8%，1.6亿知晓率30.2%治疗率24.7%控制率6.1% 2004,高血压治疗中钙拮抗药的选择,伴高脂血症 大多数第二、第三代钙拮抗药不影响血脂变化合并冠心病 短效硝苯地平可增加心血管事件的危险性，维拉帕米、地尔硫卓可减少心梗危险，长效DHPs对合并心绞痛者效果较好，但逆转左心室肥厚的作用报道不一合并心力衰竭 钙拮抗药无益，尤其是非DHPs 。如必需使用DHPs ，可选用氨氯地平或非洛地平。合并心律失常 窦房结功能低下、心脏传导阻滞者，禁用非DHPs ；房性早搏及室上性早搏者，选用维拉帕米较好合并糖尿病 一般认为不影响患者血糖或胰岛素敏感性，长效钙拮