卒中后应激性溃疡的防治

卒中后应激性溃疡的防治,卫红涛临床药学,脑血管病,缺血性脑血管病出血性脑血管病,应激性溃疡,应激性溃疡（stress ulcer）机体在各种严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及恶化，增加病死率。,诱发因素,胃黏膜的破坏与修复,防御,修复,上皮细胞紧密相连黏液、HCO-、糖蛋白保护层磷脂层,细胞分裂增殖黏膜内前列腺素PGs(维持血流保证防御因子作用),破坏,胃酸分泌增加（H+进入及处理）微循环障碍（收缩 瘀滞 血栓）保护性因子抑制胆汁反流入胃胃蛋白酶活化,非甾体抗炎药胃肠道损伤机制,局部刺激,全身反应,花生四烯酸,COX-1,COX-2,TX2 PGI PGs PGE2,心、胃、肾,关节、肿瘤、损伤,吡罗昔康酮洛芬舒林酸萘普生吲哚美辛布洛芬双氯芬酸,剂量-选择性,Asp5-8d,预防指征,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,胃酸的分泌,迷走神经背侧运动神经核下丘脑孤束核,下丘脑腹侧正中区,肠神经丛系统,G,ECL,D,壁细胞,M,M2.4,M1,M3,H2,胃泌素,生长抑素,H+-K+-ATP,治疗目标方法及药物,目标方法,药物,积极处理基础疾病加强胃肠道监护（PH监测 粪便隐血）尽早肠内营养出血：PH6,抑酸药抗酸药血小板及凝血酶原复合物内镜下止血维持治疗4-6W,常用药物,PPI作用的靶位,器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI的吸收,PPI的活化过程酸积聚和酸活化,5min,10 hr,壁细胞,PPI的活化-酸积聚,PPI的活化酸活化,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI的活化,不同PPI间的pKa,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,质子泵的循环再生过程,肝,药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合),影响PPI作用的因素,药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),药剂学因素,口服制剂的胃不溶性是关键,不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线,pH值,(g.ml-1),奥美拉唑累积溶出浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363.,pH值,PPanLanRabEso,Omp,5-羟,磺基,羟磺基,3-羟,5-o去甲,Pan,Rab,磺基,去甲,磺基,-硫醚,去甲,2C19,2C19,3A4,3A4,非酶,2C19,3A4,埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective),代谢物,砜,5- 羟基,5-氧-去甲基,27%,27%,2C19,3A4,46%,94%,4%,3A4,2C19,R-OMP,2%,埃索美拉唑,细胞色素P450,细胞色素P450,bel, et al. 2000.,= 14.6,CL*int tot,= 42.5,CL*int tot,*(ml/min)/mg protein,PPI作用的优化,用药问题,PPI,吞咽困难者可否液饮服,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药,静脉制剂互换配伍,优化给药,早餐服药优于不进早餐服药,OMP 20mg qd 1wk或 LAN 30mg qd 1wk相差25%P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,药效学捕获,药动学过筛原理,0,1,2,3,10 5 2.5 1.25 0.625,4,5,6,20 10 5 2.5 1.25 0.625,10 mg,20 mg,决定因素抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度,优化途径延长单次给药的抑酸持续时间,各种PPI最大抑酸强度无差别抑酸维持时间有,PPI与H2RA的区别,PPI H2RA,不可逆性抑制PP与活性PP接触的机会一定浓度的持续时间,竞争性拮抗H2受体在受体处与His的浓度比浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC (Area Under Curve) = 浓度 时间与药物PP的接触机率呈正比,H2R浓度效应时间三维图,PPI浓度效应时间三维图,H2RA产生快速耐受性的机理,G细胞,胃泌素,ECL细胞,合成与释放组胺,壁细胞,H+,H2受体,迷走神经,Ach,质子泵,剂量越大耐受性产生越快,PPI用药无耐受现象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%)pH4,P0.001,治疗目的-pH值-维持时间,合并出血,粘膜保护剂,抗