肿瘤标志物

肿瘤标记物的临床应用东院检验科 闫 俊 平,2008 年城乡居民前十位疾病死亡率及死亡原因构成,城市,农村,Copyright 2010 American Cancer Society,From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20073v1,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths by Sex, 2010,内容,肿瘤标记物的概念肿瘤标记物的意义肿瘤标记物的应用,肿瘤标记物概念,肿瘤标记物(TUMOR MARKER)是指存在于肿瘤患者体液，排泄物或癌组织中，由肿瘤细胞或受肿瘤剌激的宿主细胞所产生，可反映肿瘤存在，监测肿瘤治疗效果，可作为肿瘤治疗靶向位点的一类物质。,理想的肿瘤标记物,标准特异性100%,即在已知非肿瘤人群中的真阴性率为100%.灵敏度100%,即在已知的肿瘤人群中的真阳性率为100%器官特异性,即某一TM为一种器官所特有,测定该TM浓度即可对于肿瘤进行定位与肿瘤的大小或者分期有关,即肿瘤越大或肿瘤越晚期,TM浓度越高能进行疗效检测,即TM浓度越高,预后越差,反之亦然可靠的预测价值:即能预测真正有病和无病的人群,肿瘤标记物的应用价值,筛查:TM如果应用于对大量的无症状人群进行筛查,应该考虑下列因素:该肿瘤的发病率该肿瘤是否能够检测出早期肿瘤测定方法的灵敏度,特异性和重复性良好有一些标记物对于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意义的AFP (对于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg阳性者)HCG (绒毛膜上皮细胞癌)PSA (50岁以上的男性),疗效监测这是TM的最重要的应用价值，能明确外科治疗、放射治疗或者化疗是否有效.合适的肿瘤标记物的选择可以反映肿瘤的残余量,这种定量关系十分重要, 应用TM浓度来评价治疗效果,通常执行:无效:TM浓度与治疗前相比下降50%有效:TM浓度与治疗前相比下降90%显效:TM浓度下降至非恶性肿瘤参考值内,肿瘤标记物的应用价值,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),AFP是糖蛋白。AFP主要在胚胎的卵黄囊以及肝中合成。胎儿在第六周左右开始合成，在13-15周左右达到高峰，然后逐渐降低。正常成年人的肝脏不再合成AFP。,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),临床应用：用于在早期发现原发性肝癌以及指导治疗。1，早期诊断：70-95%原发性肝癌的患者，其AFP的浓度都升高。2，年龄因素：AFP对原发性肝癌的诊断率随患者年龄的增加而逐渐下降。对老年人AFP正常或轻微升高不能排除肝癌的可能性。3，判断疗效：在治疗过程中，AFP值降低表示临床缓解，但是注意，在进行化疗的21天内，由于AFP的释放，结果可能会升高，这并不意味着治疗失败。4，鉴别诊断：原发性肝癌需要与其它肿瘤如胆管癌，胰腺癌等的肝转移癌进行鉴别。通常肝转移癌的AFP值会低于100IU/ml。5，用于胎儿的神经管畸形和Down,s综合症的筛查。6，对于肝硬化或者乙肝患者应该每半年监测一次AFP，连续低水平升高也是有意义的,Carcinoembryonic Antigen(CEA 癌胚抗原),背景知识：CEA是一种糖蛋白，其组份并不单一，不是某种癌症的特异性抗原，而是一种相关抗原。在成年人中CEA的含量极低。临床应用：1，结肠癌：50%的结肠癌患者CEA浓度会升高。CEA的水平与结肠癌的分期有关，对于III,IV期患者，阳性率在70%以上。对于I,II期的患者，阳性率在30%左右。CEA对于肿瘤的复发敏感度很高，约为80%左右，而且要早于临床其它检查。2，下列良性疾病时CEA浓度也会升高，但是浓度很少超过10ng/ml。肠道炎症，肾功能不全，结肠息肉，慢性肝炎等,非吸烟人群:2.5-5.0ng/ml吸烟人群:7-10ng/ml,肺癌的诊断与治疗监测,CYFRA 21-1Cytokeratin 19 fragments,背景知识：Cyfra 21-1的抗原是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段 ，细胞角蛋白（CK）是构成细胞骨架的中间丝状体的主要成分之一，它有19个亚型，CK1-CK19。CK19的免疫组化研究表明，覆盖正常支气管树的单层上皮、肺泡表面及呼吸道上皮来源的肿瘤均有CK19表达，但不同组织学类型的癌细胞其CK19的表达强度不同，小细胞肺癌最弱、鳞癌最强、腺癌次之。过去10年中，大量的临床研究资料已充分证实，CYFRA21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标记物，可能代表了患者体内肿瘤的负荷量，对非小细胞肺癌的诊断、病情监视和疗效判断有较高的临床应用价值。临床应用：肺癌：世界卫生组织（WHO）对肺癌的分型为四种：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞及小细胞肺癌。也有简单的分型为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。以血清水平3.3 ng/mL为检测界值，1）Cyfra 21-1对肺癌的检出率为53%左右，其中鳞癌的检出率达60%左右；2）而对照组21例肺良性疾病均为阴性；3）对非小细胞肺癌有较高特异性，达87%，而灵敏度达52%；4）研究表明：肺癌患者从I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明显上升趋势；5）术后患者血清Cyfra 21-1值明显低于未手术患者；6）Cyfra 21-1与患者生存率关系研究表明：Cyfra 21-13.6ng/ml的患者生存率明显低于正常值组；膀胱癌用于监测肌浸润性膀胱癌的生长期。研究结果表明，如采用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%。因此认为CYFRA21-1是一个有用的膀胱肿瘤标记物，不仅对诊断，还可作为随访，特别是对预计膀胱癌的复发具有一定价值 。,Neuron-Specific Enolase(NSE),A high proportion of NSE elevations not due to tumors occur in dialysis patients and patients with leukemic diseases.,背景知识：神经元特异性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)，是烯醇酶的异构体。是参与甘油分解的最后一个酶，仅存在于神经元和神经内分泌细胞内及APUD组织。二聚体是该酶分子的活性形式，亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为NSE。 临床应用：小细胞肺癌诊断、鉴别诊断1）(small cell lung cancer,SCLC) 是一种来源于神经内分泌系统的恶性肿瘤，约占肺癌的25%-30%，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。恶性程度很高，但对放疗、化疗敏感。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65-100，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道，NSE水平与SCLC转移程度相关，但与转移的部位无关，NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。2）SCLC与 NSCLC（非小细胞肺癌）的鉴别诊断。据报道，如果以20 ug/L为诊断界限，90%以上的SCLC呈阳性，而NSCLC阳性率仅为12%左右；3）SCLC与良性肺部疾病的鉴别诊断：据报道，良性肺病的NSE20 ug/L阳性率仅为3%左右。神经母细胞瘤神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8-10。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。,胃癌的诊断与治疗监测,CA 72-4Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4,背景知识：1981年美国Colcher等人用乳腺癌肝转移的癌细胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型单克隆抗体B72.3所识别的肿瘤相关糖蛋白抗原，称为TAG-72(Tumor Associated Glycoprotein,肿瘤相关糖蛋白)。它是胃肠道和卵巢癌的肿瘤标志物。 临床应用：胃癌：对于胃癌的监控来说，CA72-4比较CEA和CA19-9有更好的灵敏度和特异性。,胃癌肿瘤标志物在临床诊断及治疗中应用CA724, CEA, CA199 胃癌特异性95时灵敏度差别,Sensitivity ( % ),中华医学检验杂志2000年第一期，万文徽,CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3),背景知识：CA15-3属于糖蛋白类抗原，分子量约为400KD。应用两个单克隆抗体115D8,DF3。115D8从人类乳汁中的脂肪球细胞膜中制得，而DF3从肝转移人类乳腺癌的细胞膜片断中制得。由这两种抗体识别CA15-3。临床应用:CA15-3是指导乳腺癌治疗的首选标记物。1，早期诊断：在乳腺癌的T1和T2期，灵敏度约为40%。2，原位复发：对于乳腺癌的原位复发的灵敏度约为50%。3，远端转移：灵敏度可以高达70-90%。4，结合检查CA15-3和CEA可以提高检测的灵敏度和特异性。5，早期发现远处转移：比较临床发现和核素检查，大约早六个月。6，参考值：50U/ml时基本可以排除良性疾病。只有很少 的情况如下：,CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3), 乳腺炎 纤维腺瘤 肝硬化,CA 15-3 对于哺乳期的妇女不会升高。,8 % 的孕妇在孕晚期会稍微超过50U/ml。,检测范围：1.0-300U/ml,生理学特点： 胎儿的体腔上皮中 胎儿和成年人的支气管上皮中在怀孕时，可以出现在： 血清 乳汁 宫颈分泌物 羊水,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125),参考值 35 U / mL (specificity 99 %) 65 U / mL (specificity 99.8 %,sensitivity 87%),卵巢癌,发病率15 / 100,000占所有妇科肿瘤的20%,10 % 粘液型CA 72-4,90 % 浆液性腺癌或者未分型CA 125,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antigen 125),CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),胰腺癌CA 19-9 是辅助诊断以及随访胰腺癌的首选标记物。 与肿瘤的分期有大略的相关。 对于胰腺癌的灵敏度和特异性非常好 (sensitivity 70 - 95 %, specificity 72 - 90 %) 与肿瘤的大小不成相关,Individual values do not allow exact classification to a particular stage.,分期N0M0没有淋巴结的转移M0淋巴结的转移肝脏转移,结果 10,000 U / mL,CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),CA 19-9 由胆汁进行排泄。胆汁淤积 CA 19-9 的浓度甚至可以达到30,000 U / mL,GGT， amylase, lipase and alkaline phosphatase 能助于鉴别诊断, 肝硬化腹水 胰腺炎检测值很少超出 500 U / mL(通常在 100 U / mL左右),Prostate Specific Antigen(PSA),病理学PSA水平升高常见于下列疾病:前列腺炎前列腺肥大前列腺癌,Prostate Specific Antigen(PSA),临床应用: 追踪疾病进程 监控治疗效果 治疗前疾病分级 辅助选择治疗方式- 根除术- 放疗- 激素疗法(会受到抗雄性激素治疗的抑制)对于50岁以上的男性应该定期监测PSA水平,即使在正常值水平内,对于良恶性的前列腺的PSA的变化趋势是不一致的!,Prostate Specific Antigen(PSA),其他原因造成PSA升高的可能: 前列腺外伤 尿储溜 直肠检查 膀胱镜检查 经尿道活检 激光治疗,Free Prostate Specific Antigen(f-PSA),诊断意义:当总PSA的浓度在2-20ng/ml之间时,总PSA水平升高对于恶性的前列腺肿瘤和良性的前列腺疾病的鉴别能力并不是很好,所以同时检测游离的PSA的水平对于鉴别两种疾病时非常有益处的!前列腺良性增生的患者fPSA显著增高；前列腺癌患者的fPSA与tPSA的比值明显降低，采用F/T的比值可以明显提高诊断前列腺癌的敏感性前列腺癌的患者的fPSA/TPSA的比值会明显低于正常人或者良性的前列腺疾病的患者。以此来区分良恶性疾病。,fr