药理学总论

药理学Pharmacology,曲卫敏基础医学院药理学系,中国药理学奠基人（1906-1967）,张昌绍 教授,上海医学院药理学系,解密睡眠之谜探索失眠对策,How They Sleep at Night,日出而作,日落而息,中、日、韩的大都市深夜灯火通明,卫星拍摄-2：00,Bioassay System for Sleep Analyses,Injection pump,Slip ring,EEG,EMG,Temp.,Polygraph,Computersystem,Controller,Multiplexcounter,Pellet,Water,Number of water drops,Number of pellets,Camera,VCR,Monitor,睡眠觉醒药物评价平台,同时测定大、小鼠 106 只,睡眠药物临床前药效学评价平台,国家新药创制“重大科技专项”,复旦大学上海医学院 药理学系,睡眠与失眠机制,基础研究：睡眠与失眠机制药物开发：镇静催眠、催醒转化医学：国人脑电数据库睡眠障碍解析中心,神州10号,神州9号,药理学,pharmacology = pharmakon + logos （药物、毒物） （道理）,研究药物与机体相互作用及其规律的学科。,研究药物的科学,生药学 药物化学 植物化学 药剂学 药理学 药物治疗学 毒理学,研究药物本身,研究药物与人体相互作用,第 一 节,药理学的研究内容与学科任务,第一章 绪 论,药物特点： 化学物质 能对机体产生作用 用于预防、治疗、诊断疾病毒物药物与毒物化学本质上不能截然分开,药理学,研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。,药物效应动力学（pharmacodynamics, PD）简称药效学，研究药物对机体的作用及机理。包括：药理效应、作用机制、临床应用药物代谢动力学（ pharmacokinetics, PK ）简称药代学 ，研究机体对药物的处置。 包括：吸收、分布、代谢、排泄,药理学研究内容,药理学学科任务,阐明药物作用机制，指导临床用药。开发新药，发现常用药物新用途。揭示生命运动的规律。,第 二 节,药 理 学 发 展 简 史,传 统 本 草 学,公元一世纪前后 神农本草经 唐代 新修本草 明朝 本草纲目,现 代 药 理 学,19世纪 化学 生理学 粗制剂提纯 动物整体水平研究药物,药理学成为一门独立学科,1803年 德国 Serturner 罂粟吗啡犬镇痛作用1823年 金鸡纳树皮奎宁治疗疟疾1833年 颠茄及洋金花阿托品1878年 阿托品对猫唾液分泌的拮抗作用神经末梢有与药物结合的物质。（1908年，受体概念）,现 代 药 理 学,从植物中分离提纯有效成分：,现 代 药 理 学,20世纪构效关系化学合成药物、化学修饰天然有效成分的产物 实验动物模型的生物活性筛选 新药的发明,20世纪3050年代：新药发展鼎盛期磺胺类、抗生素、镇痛药、抗精神失常药、抗高血压药、抗组胺药、抗疟药、抗癌药、激素类药物以及维生素类等。,1953年 Waston和Crick发现了DNA双螺旋结构。 1986年 Numa 成功克隆了乙酰胆碱受体，阐明了其、 、 和 亚基的基因和氨基酸序列。离子通道、药物结合蛋白及药物作用的靶酶。,现 代 药 理 学,生物药物阶段:,人类基因组计划和基因组药理学,20世纪90年代后基因组（post genome )基因治疗（gene therapy)基因组药理学（genomic pharmacology)基因工程药物（genetic engineering drugs）重组链激酶、人胰岛素、人生长素、干扰素类、 白介素类,现 代 药 理 学,所有人的DNA序列99.9%相同人类仅有0.1%的DNA不同,基因组药理学的意义,0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出300万个“拼写”差异。,研究基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系。,药理学发展历程,药理学发展历程,神经药理学 (Neuropharmacology)精神药理学（Psychopharmacology） 内分泌药理学 (Endocrine Pharmacology)免疫药理学 (Immunopharmacology)心血管药理学 (Cardiovascular Pharmacology) 生殖药理学 (Reproductive Pharmacology) 生化药理学 (Biochemical Pharmacology)分子药理学 (Molecular Pharmacology)药理遗传学 (Pharmacogenetics) 临床药理学 (Clinical Pharmacology).,药理学的分支学科,第 三 节,新药开发与研究,新药概念,我国药品注册管理法规定：,未在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂。,化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。,合成,筛选,II期临床试验,III期临床试验,I期临床试验,动物药理药代毒理,药物制剂,候选化合物,设计,申请证书,上市,The Long Road to a New Medicine,11-15年, $10 亿,100 设计方案,筛选数百万化合物,新药能否进入临床试验的先决条件。在动物上进行的试验。,1. 药效学研究：与该新药防治作用有关的主要药理作用研究。,2. 一般药理学研究：对新药作用以外广泛的药理作用研究。,3. 药代动力学研究：药物的吸收、分布、代谢、排泄,4. 毒理学研究：包括全身性用药、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验。,一、临床前药理试验,内容,二、新药临床研究 两个内容,1. 临床试验,2. 生物等效性试验,I期临床试验（Phase I clinical trial),II期临床试验（Phase II),III期临床试验（Phase III),IV期临床试验（Phase IV),两种药品在相同条件下等剂量给药时，二者的生物利用度相同,I期临床试验（Phase I clinical trial),初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。,内容,1. 耐受性 （Tolerance）,2. 药代动力学（ Pharmacokinetics）,3. 生物利用度和生物等效性（Bioavailibility & Bioequivalence),II期临床试验（Phase II clinical trial),随机盲法对照临床试验，对新药有效性，安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。,III期临床试验（Phase III clinical trial),扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照的原则，进一步评价新药的有效性，安全性。,IV期临床试验（Phase IV clinical trial),新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。,各期临床试验基本要求,生物等效性试验需18-24例,新药开发,从化合物发现到上市：平均12年,研究药物进入临床试验的比率,1/1000-1500,所耗费用,在日本需100-150亿日元,相当于人民币8亿-12亿元,青蒿素（Artemisinin）,发现人物发现过程作用机制、临床应用问题、思考,世界公认的原创新药,成功范例,抗疟药发现,张昌绍屠呦呦（提炼青蒿素）周维善李国桥（临床上验证青蒿素抗疟功效）李英（改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚）周义清（率先研制复方蒿甲醚）,张昌绍,上海第一医学院药理学教授从中药研究抗疟药的先驱，1946年和1948年分别在科学和自然报道中药常山及其活性成分的抗疟作用。NoteJang, C.S.（张昌绍）, Fu, F.Y., Wang, C.Y., Huang, K.C., Lu, G. and Chou, T.C. (1946) Chang shan, a Chinese antimalarial herb. Science 103:59.Jang, C.S. （张昌绍）, Fu, F.Y., Huang, K.C. and Wang, C.Y. (1948) Pharmacology of chang shan (Dichroa febrifuga), a Chinese antimalarial herb. Nature 161:400401.,屠呦呦,“三无”科学家：无博士学历，无院士头衔，无留洋经历2011年9月，因青蒿素研究成果获拉斯克“临床医学奖”,Tu, Y., The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat Med, 2011. 17(10): p. 1217-20.,中医科学院，研究员,Lasker award,获奖理由是“因为发现青蒿素一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”,Note：lasker award - the American Nobel prize，Basic Medical Research AwardClinical Medical Research AwardPublic Service Award (renamed in 2000 from Albert Lasker Public Service Award)Special Achievement Award in Medical Science (1994-).,周维善 教授,分子式和分子量，确定其类型是通过对各种光谱数据的解读，将各个结构单元拼凑起来青蒿素的结构和反应：发表在1979年5月出版的化学学报上，没有申请专利。,中国科学院上海有机化学研究所研究员,青蒿素结构测定和人工合成,合成（历时五年） 竞争 成功倍半萜骨架上手性碳的构建，如何加入过氧基团瑞士诺华制药青蒿素的全合成，论文青蒿素及其一类物结构和合成的研究发表在1984年第42期的化学学报上。,研究背景,1. 1961年5月，美国军队进驻越南，越南战争爆发，疟疾横行。2. 1967年，旨在援外备战的紧急军事项目启动。启动日期是5月23日。项目的代号被定为“523”。,青蒿素的发现过程,收集整理资料：走访专家，整理药方，进行实验研究，组织鼠疟筛选，均无果系统查阅有关文献，东晋名医葛洪肘后备急方中称，有“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”可治“久疟”，得启示。改进了提取方法：乙醇冷浸法将温度控制在60，用低沸点溶剂提取，使鼠疟效价更高，而且趋于稳定。,Handbook of Prescriptions for Emergencies by Ge Hong (284346 CE),青蒿素的发现过程,基本药物筛选：第191次实验，获得了青蒿抗疟发掘的成功。青蒿提取物对鼠疟原虫抑制率达100%，把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分，在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后，又进行猴疟实验结果可喜。药理、毒理研究：1973年，在同一地方首次试用青蒿素单体，抗疟疗效胜于优选抗疟药-氯喹。接着在全国各地的大力协助下，扩大临床验证,青蒿素的发现过程,分离提纯青蒿有效单体及确定化学结构：1977年3月，一种新型的倍半萜内酯青蒿素发表于科学通报，引起了世界各国的关注和重视。深入阶段：在确定品种方面，更改中华人民共和国药典；在化学研究方面，从青蒿中分离出17种化合物，其中7种为新型化合物；在药理研究方面，除抗疟外，还对青蒿解热、镇痛、抗炎、抑菌等传统药效进行了系统的实验研究。,研究进展,成功开发抗疟疗效高，复发率极低、用药剂量小、使用方便的抗疟新药双氢青蒿素。对还原青蒿素的化学、制剂、毒理、药理、药代动力学、生物利用度、质量规格、临床应用等20余项课题进行了系统研究。双氢青蒿素通过了技术鉴定改造构型，提高疗效。,引起关注,1981年10月北京，WHO主办的“青蒿素”国际会议上： “这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986年，青蒿素获一类新药证书。2011年9月，屠呦呦因创制新型抗疟药获得拉斯克奖。,Delegates at the 4th Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria in Beijing in 1981,启示,科研要以解决人民群众需求为目的。科学研究不是为了争名争利。科技工作者要去掉浮躁，脚踏实地。一个科研的成功不会很轻易，要做艰苦的努力，要坚持不懈、反复实践，关键是要有信心、有决心来把这个任务完成。,中药辉煌,三氧化二砷与白血病：张亭栋、陈竺、王振义麻黄素：治喘、防止低血压速效救心丸人参及人参皂苷：增加记忆、抗衰老、性功能灵芝：增强免疫,第四节 药理