制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求

制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求,2,第一部分：前言第二部分：新药申请的要求第三部分：临床研究申报（IND）的要求,目 录,3,一、前言,对象：为了给新药所有人（或机构）/申报人（或机构）提供评审机构可接受的相关规程而制定的，该规程满足提供足够的有关新原料药生产和质量控制的信息从而符合评审机构的相关规定。适用范围：该指南适用于由化学合成、发酵工艺或者从天然资源中分离（和天然来源的制品）等方法制备的原料药；不包括通过重组DNA合成（生物技术方法）方法制备生产的原料药。特点：本指南不是强制性的要求，但它提供的是以评审机构可接受的方法以满足其规范要求的指南。,4,一、前言,原料药的生产，无论是经由化学合成、发酵、或者分离方式，通常都是起始于相对不纯的或者商品级（即不是药用级别的）的原料。工艺中随后的步骤包括中间体（经适当鉴定和纯化）的制备和转化，最终生产出新的原料药。原料药的质量和纯度不能单独的由生产线终端检验来保证，同时还要依靠对生产和合成工艺适当的控制。这样，适当的控制和保持最低水平的杂质含量需要确保以下几方面： （a） 起始原料、反应物、和试剂的适当质量和纯度； （b） 对中间体工艺过程控制方法的建立和应用； （c） 与已经验证的工艺过程的一致性； （d） 对新的原料药最终（放行）的质量控制检测的足够性。,5,二、新药申请的要求,1、理化性质1.1 特性：名称（通用名称，化学名，代码）；性状描述（外观、颜色、物理状态）；分子式和分子量；结构式（如果适用包括离子状态）；立体化学（确认各手性中心，顺反异构体，等等）；对映异构体或者固态形式比例（例如，针对外消旋体和确定的同分异构体或者对映异构体或者不同固态形式的混合物）；溶解性（水溶剂和非水溶剂）分配系数；溶液的pH 值；电离常数；熔点或沸点；折光率；比重。1.2 结构：元素分析；质谱分析（MS）；核磁共振波谱（NMR），紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）；分子量确定；立体化学和立体构型或构象分析（例如光学异构体和几何异构体）；X射线分析；降解分析（例如，氨基酸测序和/或分析）；色谱行为；其他检测（例如，官能团分析，衍生作用，复合物形成）。,6,2、稳定性 药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质，有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。 物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变，如片剂的硬度、崩解度的改变，包衣畸形成或脱落；混悬剂的疏松性、粒度的改变；乳剂的乳析、破乳；软膏剂的分层等，者能使药剂的质量不符医疗使用。 微生物稳定性是指因细菌霉菌等微生物使药品变质而引起稳定性的改变。 化学稳定性是指药物因受外界因素的影响或与制剂中其它组分等发生化学反应而引起稳定性改变，主要的化学变化有氧化、水解、还原、光解等。如维生素、肾上腺素等受空气中氧的影响引起分解；阿司匹林在贮存过程中遇湿气生成刺激性大的水杨酸；四环素因生产或贮存不当降解生成多种有毒杂质，有差向四环素、脱水四环素等；抗抑郁药盐酸普罗替林遇光生成环氧化物，引起强烈的皮肤光毒作用等。,二、新药申请的要求,7,3. 生产厂名称和地址 相关法规要求申请包括生产厂的名称和地址。每个地点应该确认到街道地址，城市和州，以及适用时提供楼号。如果与生产相关的建筑物多于1 个，提交的资料应该标明每一建筑物分别进行哪一部分的操作。,二、新药申请的要求,8,二、新药申请的要求,4. 原料药的生产 要求给出具体合成路线和/或生产工艺有两个原因。第一，特定的合成路线 一般而言与一系列杂质（实际的和潜在的）以及特定的固态形式相关。杂质可能有明显的临床或者毒理学效应。这里应该指明（即使是外消旋化合物） 对映异构体亦可能被考虑为杂质。对合成工艺恰当的控制可以监测生产过程中和最终原料药的杂质水平。当合成工艺发生变化或准备发生变化，可能导致不同比例的杂质甚至是不同类别的杂质，所以监控检测可能也需要相应调整。 第二、了解合成路线对支持已确定的化合物结构可提供附加的证据。如何从起始原料和试剂合成最终原料药分子，以及合成步骤中进行转化的描述，可支持推导结构的分析信息。,9,二、新药申请的要求,4.1 原料控制4.1.1 起始原料4.1.1.1 定义： （a） 起始原料是作为重要的结构元素构成新的原料药的一部分; （b） 起始原料可以从商业渠道获得; （c） 化学文献（参见术语表）广泛涵盖起始原料的全称，化学结构，化学 和物理特征和性质，以及杂质分布; （d） 起始原料可通过普通的已知工艺过程获得（这主要适于自植物和动物 提取的起始原料和半合成的抗生素）。4.1.1.2 起始原料的控制方法 （1）所有起始原料应列表显示。 （2）应提供所有起始原料的质量标准和测试方法以判定其结构、质量和纯度。 （3）应该进行特定的结构鉴定以及包含杂质限量的含量测定。 （4）当起始原料中的杂质可能被带入原料药时（例如，芳香族化合物的位置异构体），应该提供纯度档案（例如，对杂质定量/鉴定的色谱图）。,10,二、新药申请的要求,4.1.2 试剂、溶剂和辅助材料的控制 （1）所用的试剂、溶剂和辅助材料应该列表显示。 （2）应该说明每一材料的控制标准和检测方法，并且/或者提供相关的质量声明。 （3）申请者应该描述所进行的特殊的结构鉴定试验。 （4）无论是供应商或者是申请者，进行附加试验的程度应该根据该化合物在合成中的作用决定。,11,二、新药申请的要求,4.2 合成的原料药 申请者应该提供合成的完全信息，从起始原料到批量制备新的原料药。具体 描述应该包括合成工艺的流程图和每一合成步骤的说明。4.2.1 合成工艺的流程图 （1） 反应物（例如，起始原料和中间体，以及引入到结构中的其他分子）和成品的化学结构； （2） 如果有立体化学结构，提供立体化学构型； （3） 中间体（不需分离的或者需要分离的）； （4） 溶剂、催化剂和试剂。,12,二、新药申请的要求,4.2.2 合成工艺的描述 （1） 工艺合成中用到的典型的设备； （2） 反应物（起始原料或者合成步骤中的中间体，注明化学名称和用量）； （3） 溶剂、催化剂和试剂（化学名称和用量）； （4） 反应条件（温度、pH 值、时间、压力，等等）； （5） 如果需要，监测合成反应完成所进行的测试； （6） 后处理和分离的程序； （7） 如果需要，列出原料药和中间体的纯化过程； （8） 收率范围（粗品和/或纯品；重量和百分比）。,13,二、新药申请的要求,4.2.3 原料药的纯化 应该详细描述新原料药粗品纯化过程和从最终反应步骤混合物的分离情况。 其中应该包括以下内容：（1） 粗制品的收率范围；（2） 任何用于确定粗制品纯度的检测；（3） 具体描述分离和纯化过程（例如，对于重结晶：使用的溶剂，与粗制品相关的溶剂数量，是否进行溶剂的热过滤，是否使用了脱色剂，冷却速度和最终的温度，母液的使用和再使用，是否从母液中进行二次回收结晶）；（4） 可供替代选择的纯化工艺；（5） 纯化产品的收率范围（重量和百分比）；（6） 表明纯化工艺提高纯度的有关证据，诸如纯化前后的色谱法对比。,14,二、新药申请的要求,4.2.4 合成工艺的变更 （1）合成路线发生变化，例如，反应和/或中间体与NDA 已批准的不一致，应该提供每种合成路线制备的原料药的比较分析数据； （2）用于原料药最终结晶的溶剂发生变化，应该检查原料药有关晶形和溶剂化物的变化，其他反应步骤或纯化步骤中溶剂的改变也需要补充申请。补充申请应该包括这些变更可以提供相同质量的原料（最终化合物或中间体）的证据，但不需要考虑晶形。 （3）如果申请人希望缩短NDA 批准的合成工艺，或者通过重新定义起始原料开发一种新的合成方法以便在后面的合成工艺中可以使用一种商品化合物，那么一个批准的补充申请也是必需的。,15,二、新药申请的要求,当合成工艺发生变更时，根据审阅引用文献（应该提供复印件）的满意度，也许会需要更多关于起始原料特征和纯度方面的信息。 （1）对于期刊文章中引用的化合物，已经出版的有关原料的详细材料（即有关杂质测定的附加信息）可以满足要求。对于在专利中描述的化合物，通常需要完全的特征和纯度分析方面完整的信息。为确定每一种新来源或者新供应商所提供的起始原料的质量，所用到的分析测试方法应该予以描述。常规的实验方案即可能是适用的。 （2）申请人应通过直接对比说明（即通过分析并使用试验）该化合物与用于制备临床试验用新药的同一化合物是等效的，对于该化合物进行验收检测及其质量标准是足够。使用试验至少应该是中试规模的（即大于实验室规模）。 （3）申请人应承诺提供使用新原料生产的前三批生产规模批号的完整测试结果。该检验测试在广度和深度上应等同于对新的参比标准品进行的测试。,16,二、新药申请的要求,4.3参比标准品 原始申报文件应该包括关于所应用到的任何参比标准品的制备过程描述，包括纯化步骤的说明。4.4原位产品 当原料药合成和最终药用产品生产产生于同一操作过程时，通常是在溶液中，即形成原位产品。举例如下：氢氧化锂和柠檬酸进行原位反应制备的柠檬酸 锂糖浆，及利多卡因碱溶液和盐酸反应制备盐酸利多卡因。 （1）对于原位产品制备的描述应该按照其他合成步骤来处理； （2）尽管无需要提供纯化过程和收率范围，可显示目标产品成功合成的相关信息仍是必需的。,17,二、新药申请的要求,4.5 微囊化 微囊化是将小的、分散的固体物质、液滴或者气体完全的封装在一个完整的 薄膜中的过程。胶囊薄膜的功能是保护包裹在内的物质和/或控制胶囊内外物质穿过薄膜的流动情况。薄膜可能含有惰性的多聚体材料（例如，乙基纤维素，明胶，聚乙烯醇，等等）。根据所要产品的特征，可以选择各种不同的薄膜厚度。微胶囊可以单粒形式组成或者以颗粒簇的形式存在。 微囊化原料药的生产被认为是原料药本身合成工艺或制备过程的延伸。因此，像其他步骤一样，应该提交完整的过程描述。另外，在微囊化原料药制备与处理过程中的任何特殊方法或者注意事项均应予以说明。,18,二、新药申请的要求,5. 过程控制 5.1中间体和过程质量控制 相关法规要求选择合成过程中的一些中间环节进行控制（质量标准和检测）， 以确保合成和纯化过程可以顺利进行，并保证经测试的中间体适于随后进行的合成反应。 （1）在整个合成工艺的研发和验证过程中，申请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行确定对哪些中间体或加工环节进行检测及进行哪些项目的检测。 （2）应该解释选择控制点和中间体的依据，并且说明对合成工艺控制的质量标准和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据相关控制点（质量标准和检测方法）来提供控制参数范围的书面描述。,19,二、新药申请的要求,（3）过程控制的目的 （a） 证明已经获得想要的产品； （b） 确定一个关键物理性质（例如熔点，旋光度，等等）； （c） 确定中间体的纯度/杂质情况； （d） 确定收率是限定在正常操作范围内。,20,二、新药申请的要求,5.1.1枢纽中间体 枢纽中间体是可由若干种不同合成路线（或者发酵工艺）制备的一种中间体。 对任何枢纽中间体均应给予足够详细的描述（即经仔细鉴定），并且作为质量标准和测试的一部分需要对其进行严格的检测，包括完整的色谱检测以免忽略由不同合成方法引入的杂质。5.1.2关键中间体 关键中间体是指对于结构/活性（原料药的药理和/或生理活性）所必须的主要分子特征，通常包括适当的立体化学结构，首先被引入到结构中的中间体。关键中间体的质量标准应该足够确保其分子结构满足构造最终产品的需要和所需纯度水平的需要。5.1.3最终中间体 最终中间体顾名思义是新原料药合成反应之前最后一个合成的化合物。生成原料药的最终步骤必须包括共价键的形成。对最终中间体的质量标准和测试应该几乎同新原料药本身一样全面和严格，因为这是在最后一步反应前监控纯度和杂质的最后机会。,21,二、新药申请的要求,5.2 再处理 不符合过程控制质量标准的中间体可以使用与NDA 中描述的纯化工艺相同的纯化过程对其进行进一步的纯化。如使用不同的纯化方法，所获得的产品应重新经过相同的最终工艺处理和与第一次纯化相同的测试。 （1）如对母液进行处理和进行二次结晶回收，应该建立过程控制方法并对其进行描述。尽管重复使用母液和回收第二批晶体可能是普通/常规的操作，并可被现行GMP 规范所接受，但它并不是一定会被接受的（即当杂质水平增高的时候），广泛的循环使用母液或者重复回收多次结晶的产品并不受到鼓励。 （2）对于不符合质量标准的原料药，应该在NDA 中制定典型和常见的再处理方法，通常是使用同样最终溶剂进行一次或者多次重结晶。这种情况下不需要进行额外的分析检查。,22,二、新药申请的要求,（3）不符合质量标准要求的单批次原料药可以先通过适宜的方法进行纯化，然后再使用NDA 的纯化工艺进行再处理。对最终纯化步骤依此过程再处理的原料药而言，其质量应与从该步骤正常工艺获得的原料药一致。 （4）对于一些类型的批量原料药的补救处理也可以用（3）中的模式进行（例如累积的未使用的分析用样品，某些批次未使用的部分，客户退回的批号）。 这些重新处理的原料药批次产品应该进行附加分析检测，就像前面所提及的（即，因工艺条件细小偏离制备的原料药）。重新处理的操作及其原因均应被记录下来。为了可以利用不合格批次而进行混批，但却没有随后的适宜工序进行纯化并按照NDA 最终纯化工艺进行处理，根据本指南是不允许的。,23,二、新药申请的要求,6. 原料药质量控制 相关法规要求制定质量标准和分析测试方法（即对新原料药的放行质量控制）以确保可以获得正确的及具有适当活度，质量，和纯度的原料药，并保证批次之间的稳定一致性。应该提交下列信息来规定这些标准规范和检测方法： 5.1抽样 应该描述抽样计划，提供计划制定的依据；应该满足适当的统计学考虑。 5.2 放行控制 5.2.1外观/性状 5.2.2物理性质（例如，熔点，旋光度，折光系数，晶型， 粒度） 对具有手性中心或其他构形要求的原料药，质量标准和检测方法应该确保产品具有治疗活性所要求的构型。 若已知新原料药的固态性质（诸如多晶态现象或者粒度）可以影响其生理或药理活性（即药物的生物有效性），质量标准和试验方法应该对这些特征提供适当的限度要求（无论是单一形态还是混合物）。,24,二、新药申请的要求,5.2.3 专属的鉴别试验（IR,NMR, MS) 专属的鉴别试验应该能够将新的原料药从其他相关化合物中区分出来。如果只进行一项专属性鉴别试验，那么红外光谱（KBr 压片）应为首选。5.2.4 杂质谱与限度 即起始原料和中间体，副产物，降解产物，溶剂和其他杂质的检测、鉴定和定量方法，以及对这些杂质建议和推荐的限度要求。对杂质不应该只做检测和定量，还应在可能的条件下尽量做结构及其它鉴定。在开发和验证分析测试方法时应该考虑以下方面： （1） 方法可以检测和区分杂质的能力（即方法的灵敏度和特异性）； （2） 定量和相应的线性； （3） 杂质的性质（例如，起始原料，中间体，降解产物）； （4） 分类（例如，主要或者次要，有毒性的，已知的或者未知的）； （5） 分离，纯化和结构确证（即，鉴定和特征），需要时应包括用于比较的标准品的制备。 申请资料中的杂质部分应该包括以上全部主要考虑的关键点。,25,二、新药申请的要求,5.2.5 含量测定 原则：含量测定方法应是专属性的，尽可能使用相同的方法检测原料药的含量和杂质。 微囊化的化合物还应该对粒度和溶出度进行测定。一般作为质量标准和测试方法的一部分但上面没有列出的还有： （1） 水分或者干燥失重； （2） 炽灼残渣； （3） 残留溶剂； （4） 重金属。,26,二、新药申请的要求,5.3 参比标准品 参比标准品可以定义为可能获得的最纯的原料药，通过独立合成路线制备或者通过对现有产品的（进一步）纯化得到，并经多方面分析测试所验证。其通常用于结构确证工作。参比标准品由申请人保留，作为校正工作用对照品的基准物。 工作用对照品被定义为用于临床产品或者批量生产的原料药和/或制剂常规分析的具有已知纯度的对照原料。 用于记录证明参比标准品适用性的分析测试，通常比批次产品的标准测试要求更全面。可能的话，其分析测试应包括元素分析；多种色谱方法（例如，薄层色谱法（TLC，和HPTLC），高压液相色谱法（HPLC），气液色谱法（GLC），亲和色谱法，分子排阻色谱法）；红外光谱（IR）和紫外光谱（UV），核磁共振波谱法（NMR；通常是1H-NMR 氢谱和13C-NMR 碳谱）；质谱（MS）；比旋度（也可能是旋光色散法（ORD）和圆二色谱法）；X-射线衍射晶体分析法；相溶解度分析；热力学分析（例如示差扫描量热法（DSC），差示热分析法（DTA）和热重分析法（TGA）；各种放射性免疫测定法（RIA）；电泳；生物含量测定法。,27,二、新药申请的要求,6.原料药的固态形式：与生物利用度的关系 申请人应该提供如何及为何会得出以下结论： （a） 按照NDA 的说明，原料药生产和储藏时不会发生固态形式的变化；或者 （b） 不同形态的发生不会产生生物利用度问题；或者 （c） 多晶形，溶剂化，或者粒度对生物利用度有重要影响。 6.1 多晶现象 由于晶格中分子排列的不同，一些原料药以若干种不同晶体形式存在（多晶型），并由此表现出物理性质方面明显的差异。相同的原料药还可能以非晶形（无定形）形式存在。不同晶形的差异主要是在热力学能量上的差异，而不是组成成分的不同。影响多晶现象（或者溶剂化）的关键因素之一是对合成工艺中最终溶剂和分离条件的选择。,28,二、新药申请的要求,多晶态现象的确定 （1） 熔点（包括加热过程的显微镜观察）； （2） 红外光谱（非溶液状态）； （3） X-射线粉末衍射； （4） 热力学分析方法（例如，示差扫描量热法（DSC），差热分析法（DTA），热重分析法（TGA）； （5） 拉曼光谱； （6） 相对特征溶出速率； （7） 扫描电子显微镜检查（SEM）。,29,二、新药申请的要求,6.2 溶剂化物（包括水合物） 用于原料药的生产和/或储藏的条件可能导致产生或形成溶剂化或者水合的原料药。干燥失重（LOD）或者卡尔费休氏滴定法（针对水合物）是最直接的评估方法。6.3粒径（和表面积） 原料药的粒度分布和表面积可以影响制剂产品的溶出度和生物利用度。因此，申请人可以采取一定措施改变粒度/表面积以得到具有更好特性的原料药。 对于水溶性较低的原料药（例如每毫升水溶解量低于5 毫克），典型的最初粒度分布和经加工改变后的粒度分布均应该列出（最好是用图解表示），并标明检测限度。同时亦应提供原料药粒度对制剂溶出度的影响。若原料药的粒度/表面积与制剂的生物利用度相关，则应描述用于改变粒度/表面积的生产工艺以及用于检验的方法，并建立适当的质量标准和测试过程。,30,三、临床研究申报（IND）的要求,1、新化学实体1.1 期临床和期临床1.1.1 理化性质 （1）对新原料药（NDS）物理和化学特性的描述应该包括：外观，溶解特性，pH/pK，熔点，比重，旋光度，折光率，以及分子量。 （2）若新原料药具有非对称的结构（例如含有一个或者多个手性中心，或者具有顺-反或其它类型异构体），理想状态下申请人应该（在提交NDA 之前）要么将NDS的各种可能的立体异构体分离出来，要么将他们单独合成出来。 （3）应该详细提供每种立体异构体的物理/化学信息，或这些信息可被要求提供。可能需要对单一立体异构体的药理学和毒理学特性（和/或安全性以及有效性）进行研究。 （4）应该建立适宜的质量标准和测试方法对用于毒理学和/或临床研究的原料药批次产品的混合物比例（例如，对映异构体的比例，和/或固态形式的比例）进行控制。,31,三、临床研究申报（IND）的要求,1.1.2 新原料药（NDS）的生产 关于NDS（包括抗生素）制备的描述应该包括合成、分离和/或提取，以及纯化。一般情况下应该给出流程图（列出结构式、试剂以及催化剂）和对制备过程的书面描述（如没有更大规模的经验，实验室规模/小试规模即可）。应该提供相关科学出版物或者专利。如合成路线发生明显变化，或合成规模有较大变化（就像从小试规模变为中试规模），则应相应地更新IND（工艺路线变更以修正案形式，其它变化以年报形式）。1.1.3 分析方法 NDS 的分析方法应该包括至少一种结构鉴定试验，一种或多种杂质检验（建议用色谱类方法），和一个含量测定方法。在这一阶段，任何限度的设定都被认为是临时的。 参比标准品结构的阐明应用在这一阶段尽可能完善的程度表述。,32,三、临床研究申报（IND）的要求,1.2 期临床 1.2.1新原料药的生产 在此研发阶段后期，新原料