TDF肾安全性

替诺福韦治疗慢性乙肝患者的肾脏安全性,目录,替诺福韦治疗慢性乙肝患者的肾脏安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究汇总Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基线肾功能不全患者121研究亚组分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替诺福韦与恩替卡韦肾脏安全性比较MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替诺福韦治疗单纯慢性乙肝患者的范可尼综合征（FS）发生率及处理措施NAs药物治疗相关低磷处理,缩略词表,ADV：阿德福韦酯Alb/C：蛋白/肌酐ALT：丙氨酸氨基转移酶CTx：I型胶原C端肽Cr：肌酐CrCl：肌酐清除率ddI：去羟肌苷DNA：脱氧核糖核酸eGFR：预估肾小球滤过率ETV：恩替卡韦FTC：恩曲他滨HBeAg：乙型肝炎e抗原HBsAg：乙型肝炎表面抗原HBV：乙型肝炎病毒,HCC：肝细胞癌 HIV：人类免疫缺陷病毒HR：风险比LAM：拉米夫定MDRD：肾脏病膳食改良公式NAs：核苷（酸）类似物PI ：蛋白酶抑制剂Prot/C：蛋白/CRBP/C：视黄醇结合蛋白/肌酐SCr：血清肌酐TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯TP：总尿磷排泄Uae：尿酸排泄VitD：维生素D,102/103研究：研究设计,TDF 300 mgHBeAg 阴性（n=250） 阳性（n=176）,ADV 10 mgHBeAg阴性（n=125）阳性（n=90）,开放标签 TDF 300 mg 每日一次,肝活检时间,8,5,4,3,0,1,2,研究时限（年）,主要研究终点：48周血清HBV DNA400拷贝/ml和组织学改善的患者比例172周或以后，HBV DNA400 拷贝/ml的患者可加用恩曲他滨（FTC）200mg/天（TDF/FTC），共57例患者符合加用FTC标准，其中39例加用5,慢性乙肝患者2:1随机分组,1 Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008;359:24422455; 2 Kitrinos KM, Corsa A, Liu Y, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2014;59(2):434-42,FTC/TDF在中国并未被批准用于治疗慢性乙肝患者,返 回,102/103研究：肾脏不良事件*发生率,TDF治疗初治慢性乙肝患者8年，各项肾脏不良事件*发生率均2.2%3,3 Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.Hepatology.2014;60(S1):313A ,Abs.229,*肾脏不良事件：肌酐清除率50ml/min或血磷2mg/dl或血清肌酐较基线升高0.5mg/dl,返 回,106研究：替诺福韦治疗ADV经治患者168周肾脏不良事件*,TDF单药和FTC/TDF治疗ADV经治患者168 周，两组患者均未发生研究者判定为与研究药物相关的肾脏不良事件4,*肾脏不良事件：肌酐清除率50ml/min或血磷2mg/dl或血清肌酐较基线升高0.5mg/dl,4 Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2014;60(4):715-22,研究设计：一项前瞻性、随机、双盲研究，纳入ADV经治105例HBeAg阳性和阴性患者，HBV DNA1000拷贝/ml，基线平均HBV DNA 为6.0 log10 拷贝/ml，58%的患者接受过或正在接受LAM治疗。基线时ADV相关耐药有16例，另有13例患者同时有LAM和ADV相关耐药。随机给予TDF单药 (n=53)或FTC/TDF (n=52) 每天一次。治疗24周或之后，HBV DNA400拷贝/ml的患者可选择进入开放标签的FTC/TDF继续治疗 。主要研究终点为治疗48周时病毒学应答率，次要终点为168周时病毒学应答率。（Gilead 106研究，ClinicalT No. NCT00307489）FTC/TDF在中国未被批准用于治疗HBV感染,返 回,102/103/106研究：肾脏不良事件*,经治患者和初治患者肾脏不良事件发生率相似5,5 Marcellin P, Heathcote J, Berg T, et al. Effects of tenofovir df on renal function of chronic HBV patients in three global randomized studies Poster #739. Poster presented at 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany,初治患者和基线有不同基础疾病的亚组患者肾脏不良事件5,*肾脏不良事件：血清肌酐较基线升高0.5mg/dl，或eGFR60岁伴有糖尿病、肾功能不全和/或高血压；其中有4例曾接受LAMADV治疗。有3例患者未调整TDF用量7,7 Petersen J, Heyne R, Mauss S, et al. Effectiveness of tenofovir DF for chronic hepatitis B in field practice 3 year final results from the prospective German multicenter non-interventional study. Journal of Hepatology.2014;60: S51. O122,一项德国多中心、前瞻性、观察性研究，纳入400例慢性乙肝患者（46%是初治），替诺福韦单药治疗3年。,返 回,目录,替诺福韦治疗慢性乙肝患者的肾脏安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究汇总Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基线肾功能不全患者121研究亚组分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替诺福韦与恩替卡韦肾脏安全性比较MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替诺福韦治疗单纯慢性乙肝患者的范可尼综合征（FS）发生率及处理措施NAs药物治疗相关低磷处理,121研究亚组：基线时轻度肾功能不全患者肾脏安全性,121亚组研究8：74例基线轻度肾功能不全*患者和206例正常肾功能#患者，使用TDF或TDF/FTC治疗96周，结果显示：TDF治疗轻度肾功能不全患者，无证据显示有增加肾脏不良事件发生的风险8,*轻度肾功能不全：肌酐清除率(CrCl)在50 -80 mL/min（Cockroft - Gault公式）；#正常肾功能：CrCl80 mL/min,8 Fung S, Kwan P, Horban A, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Is Safe and Well Tolerated in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients With PreExisting Mild Renal Impairment Poster 744. Paper presented at: 48th European Association for the Study of the Liver (EASL); April 2428, 2013; Amsterdam9 Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients With LamivudineResistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. Apr 2014;146(4):980988,基线轻度肾功能不全患者CrCl平均为67 (9) mL/min，正常肾功能患者CrCl平均为104 (18) mL/min,返 回,Marcellin 等研究：TDF治疗GFR下降*患者肾脏耐受好,该研究纳入151例GFR下降患者，TDF治疗48周病毒学应答率93%10TDF治疗48周，67%患者肾功能稳定、22%肾功能改善，11%肾功能下降10,TDF治疗48周，肾功能的变化,10 Marcellin P, Zoulim F,Causse X, et al. Tenofovir DF treatment is safe and well tolerated in chronic heptaitits B(CHB) patients with baseline decreased flomerular filtration rate. Journal of hepatology.2012;56:S210, poster 531,67%患者肾功能稳定,22%患者肾功能改善,11%患者肾功能下降,*Cockcroft-Gault 公式计算GFR 90 mL/min。根据美国肾脏病基金会K/DOQI工作组将eGFR下降分为2级(GFR 6089 mL/min)；3级 (GFR 3059 mL/min)；4级 (GFR 1529 mL/min) 和5级 (GFR 15 或透析).有基线和48周数据的患者为115例,返 回,Vigan等研究：TDF治疗GFR下降*患者肾脏耐受性好,纳入之前ADV治疗出现GFR下降的慢性乙肝患者249例（最终评估的有224例），换用TDF 36个月（2-70）个月，所有患者均未检测到HBV DNATDF治疗6个月（3-60）个月患者肾功能的变化11：,11 Vigan M, Lampertico P, Soffredini R. Switching to tenofovir is safe in most chronic hepatitis Bpatients with a reduced glomerular filtration rate due to previous exposure to adefovir dipivoxil. AASLD 2012,56（4suppl） abstract 406.,14（6%）患者肾功能改善,179（80%）患者肾功能稳定,31（14%）患者肾功能下降*,*MDRD公式计算GFR 90 mL/min，其中151例（67%）为2级慢性肾病（eGFR为60-89 mL/min），73例（33%）为3级慢性肾病（eGFR为30-59 mL/min）*28例患者从2级慢性肾病进展为3级，3例患者从3级慢性肾病进展为4级,返 回,115研究：青少年患者肾脏安全性,TDF或安慰剂治疗72周，SCr 自基线平均改变均为0.1mg/dL12,研究设计：一项随机，双盲，安慰剂对照，纳入106例12-18岁青少年慢性乙肝患者，随机分为TDF300mg组（n=52）和安慰剂组（n=54）。主要终点：72周病毒学应答（HBV DNA 400拷贝/ml)。101例完成72周治疗， TDF组51例， 安慰剂组50例。（Gilead研究，ClinicalT No.NCT00734162）主要入选标准：12- 18岁青少年慢性乙肝患者（血清HBsAg阳性至少持续6个月以上）、HBeAg阴性或阳性、HBV DNA105 拷贝/ml、ALT 2 ULN或过去24个月中出现过ALT 2 ULN、入选前中断核苷（酸）类似物治疗16周或干扰素6个月,12 Murray KF, Szenborn L, Wysocki J, et al. Randomized, placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate in adolescents with chronic hepatitis B. Hepatology. 2012;56(6):2018-26,SCr：血清肌酐,肾脏不良事件发生情况,返 回,VIREAL研究：伴基础疾病的老年患者亚组分析,法国VIREAL 研究老年患者*（n=48，65岁，平均年龄71岁）的亚组分析13TDF治疗3年后，老年人肾脏耐受性良好，即使是有基础疾病的老年人，肾脏耐受性可13,13 Causse X, Pageaux GP, Zoulim F, et al. 3-year treatment with tenofovir in real-life is effective and well tolerated in CHB patients, including the elderly and patients with comorbidities. Journal of Hepatology.2014;60: S431. P1062,*基线老年慢性乙肝患者基础疾病情况：35%高血压，17%有糖尿病,治疗前后65岁老年患者和65岁患者平均eGFR变化,N=392,N=48,VIREAL 研究是一项法国多中心、real life研究，共440例慢性乙肝患者，评估TDF的疗效和安全性,返 回,目录,替诺福韦治疗慢性乙肝患者的肾脏安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究汇总Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基线肾功能不全患者121研究亚组分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替诺福韦与恩替卡韦肾脏安全性比较MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替诺福韦治疗单纯慢性乙肝患者的范可尼综合征（FS）发生率及处理措施NAs药物治疗相关低磷处理,返 回,MENTE研究：替诺福韦real life 研究,与TDF组相比，ETV组患者年龄更大、高血压患者更多、男性更多14与ETV和对照组相比，TDF对RBP/C、Prot/C和Uae等肾功能指标影响较为明显14MDRD、Scr升高、Alb/C、TP、CTx和VitD等指标，TDF与ETV组无显著性差异14,14 RodriguezNovoa S, GarciaSamaniego J, Prieto M, et al. Altered underlying tubular function in HBV monoinfected patients receiving nucleos(t)ide analogs in a realworld setting: MENTE Study.Hepatology. 2014;1097A: abstract 1867,一项多中心、横断面研究，入选158例使用ETV（n=89）或TDF（n=69）作为一线治疗且治疗至少2年的代偿期CHB患者，另外入选未治疗的患者作为对照（n=122）。ETV或TDF治疗的中位时间是40个月。评估TDF和ETV对肾小管功能和骨转换的影响,RBP/C：视黄醇结合蛋白/肌酐 ；Prot/C：蛋白/C；Uae：尿酸排泄；TP：总尿磷排泄；MDRD：肾病饮食改善公式；sC：血清肌酐；Alb/C：蛋白/肌酐； CTx：I型胶原C端肽；VitD：维生素D,各组有差异的肾功能检测指标,返 回,Ha NB等研究：TDF与ETV对慢性乙肝患者肾功能影响相似,TDF治疗组患者出现肾功能损害加重或eGFR下降20%的比例，与ETV无差异 15多因素分析显示：年龄（HR = 1.13, 95% CI 1.07-1.20 ）和基线时轻度肾功能不全（HR = 10.8, 95% CI 1.75-66.4）是肾功能损害加重和eGFR下降20%的显著相关的独立预测因素TDF治疗不是肾功能损害加重或eGFR下降20%的独立预测因素,TDF和ETV组达到更低的肾小球滤过率的累积患者比例,达到更低的肾小球滤过率的累积患者比例（%）,15 Ha NB, Ku KC, Ha NB, et al. Similar Renal Function Profile in Chronic Hepatitis B Patients Treated withTenofovir vs. Entecavir Monotherapy A Multicenter Matched Case Cohort Study. Hepatology. 2014;1124A: abstract 1918,一项多中心、配对病例队列研究，评估初始使用TDF（n=103）和ETV（n=103）的慢性乙肝患者的肾脏安全性。,轻度肾功能不全：50 eGFR 80 mL/min；正常肾功能 eGFR 80ml/min,ETV,返 回,Gish 等研究：替诺福韦与ETV对慢性乙肝患者肾功能影响相似,一项回顾性国际单中心队列研究16TDF组 vs ETV组，两组患者的年龄和性别均匹配TDF组（n=80），接受TDF单药或联合治疗，平均治疗时间80周（中位79周，8.57182周），基线平均SCr为0.995(0.51.8)mg/dlETV组（n=80），接受ETV单药治疗，平均治疗时间110.8周（中位117周，4.29-220.57周），基线平均SCr为0.955(0.52.6)mg/dl 基线eGFR60ml/min的患者例数， TDF组高于ETV组 由MDRD公式计算，分别为：15 （18.8%） vs 9（11.3%）两组患者治疗后肾功能比较SCr升高0.2mg/dl的比例： TDF组为27.5%；ETV组为28.8%，P=0.860SCr升高0.5mg/dl的比例： TDF组为3.8%；ETV组为13.8%，P=0.025eGFR下降20%的比例： TDF组为35.0%；ETV组为36.3%，P=0.869调整剂量的患者例数： TDF组有13例（16.3%），ETV组有4例（5.0%）， P=0.021结论：与ETV相比，替诺福韦对肾功能的影响相似移植史、基线肾功能不全是SCr升高的独立因素，与治疗药物无关,16 Gish RG, Clark MD, Kane SD, et al. Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(8):941-6,返 回,目录,替诺福韦治疗慢性乙肝患者的肾脏安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究汇总Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基线肾功能不全患者121研究亚组分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替诺福韦与恩替卡韦肾脏安全性比较MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替诺福韦治疗单纯慢性乙肝患者的范可尼综合征（FS）发生率及处理措施NAs药物治疗相关低磷处理,Fanconi综合征（FS)定义,别名：Fanconi-de Toni综合征；多种肾小管功能障碍性疾病；骨软化-肾性糖尿-高磷酸尿综合征17概述：一种遗传性或获得性近端小管复合性转运功能缺陷病17由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，引起以糖尿、全氨基酸尿，不同程度的磷酸盐尿、碳 酸氢盐尿和尿酸等有机酸尿为主的临床表现；可同时累及近端和远端肾小管，伴有肾小管性蛋白尿 和电解质过多丢失，以及由此引起的各种代谢性继发症，如高氯性代谢性酸中毒、低血钾、高尿钙 和骨代谢异常等。,17 吴佩,傅秀兰,等.范科尼综合征的诊断与治疗J.新医学, 2007, 38(9):572-4.,返 回,Fanconi综合征病因,儿童FS多为遗传性，包括胱氨酸病、Wilson病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症等17成人FS多为获得性肾小管缺陷所致，如多发性骨髓瘤、轻链沉积病、移植肾、干燥综台征、慢性间质性肾炎及重金属或药物肾损害17,17 吴佩,傅秀兰,等.范科尼综合征的诊断与治疗J.新医学, 2007, 38(9):572-4.,返 回,Fanconi综合征临床表现,17 吴佩,傅秀兰,等.范可尼综合征的诊断与治疗J.新医学, 2007, 38(9):572-4.,近端肾小管重吸收障碍的复合性溶质丢失：表现为葡萄糖尿、高磷酸盐尿、多种氨基酸尿、肾小管性蛋白尿，大量重碳酸盐丢失而致代谢性酸中毒，低血钾、高血氯等17代谢性骨病：尿钙丢失而致低钙血症，同时伴有多尿、多饮、烦渴等，严重者可因长期低血钙、低血磷、继发性甲状旁腺功能亢进及酸中毒而发生肾性骨病，出现骨痛和骨畸形17,返 回,HIV和HBV患者发生FS的机制不同,理论上CHB患者与HIV感染者有诸多不同如患者特征，包括性别、种族、BMI和预存肾损，这些可能影响到出现肾毒性的风险HIV可直接损伤肾小管，是明确的发生TDF肾毒性的危险因素HIV感染患者更可能合用影响TDF在肾小管转运的药物，TDF通过损伤近端肾小管线粒体而引起肾毒性，一些与TDF在近端肾小管有相互作用的药物可导致TDF肾毒性18一篇综述汇总分析了2001-2006年FDA不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System）,确认出164例TDF相关FS，其中74%接受了利托那韦增加的PI，43%服用ddI19,17 吴佩,傅秀兰,等.范科尼综合征的诊断与治疗J.新医学, 2007, 38(9):572-418 Cote HC, Magil AB, Harris M, et al. Exploring mitochondrial nephrotoxicity as a potential mechanism of kidney dysfunction among HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther 2006;11:7986.19 Gup