2型糖尿病及其药物治疗

2型糖尿病及其药物治疗 Oct 23, 2008 全球糖尿病流行状况 糖尿病并发症 糖尿病的花费 糖尿病基础知识 糖尿病的药物治疗 胰岛素治疗动态 主要内容 糖尿病的全球流行 全球有 2.46亿人患有糖尿病 =约占成人人群的 6% 2007年，糖尿病患者人数最多的 5个国家： 印度、中国、美国、俄罗斯、德国 至 2025年，低、中收入国家糖尿病流行的增加将最明显 全球，每年有 700万新发的糖尿病病例 * Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006 人数 1,500,000 无资料 糖尿病并发症 每年有 380万人死于糖尿病 糖尿病可引起下列并发症 : 糖尿病神经病变 肾功能衰竭 失明 截肢 大血管病变 大血管并发症是糖尿病患者的主要死因 Niskanen L, et al. Diabetes Care 1998, 21: 1861-1869 糖尿病的全球成本 经济成本和社会成本主要来自糖尿病并发症 经济后果主要来自 : 治疗成本 因残疾和过早死亡而引起的生产力降低 2007年，全球用于治疗和预防糖尿病的健康成本至少达 2320亿美元 * Diabetes Atlas, 3rd edition, International Diabetes Federation, 2006 无并发症 欧元6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 微血管病变 大血管病变 微血管和大血管病变 1542 2665 3122 5403 欧洲糖尿病慢性并发症治疗费用 （来自德国、比利时、法国、意大利、挪威、西班牙、瑞典、英国的数据） 糖尿病定义 1. 血糖升高为特征 2. 伴随全身糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱 3. 导致重要脏器不可逆损害 糖尿病分型 1. 1型糖尿病 2. 2型糖尿病 3. 特殊类型糖尿病 4. 妊娠糖尿病 病因及发病机理 1型糖尿病 2型糖尿病 胰岛素分泌不足 胰岛细胞功能衰竭 胰岛素抵抗 胰岛素分泌不足 1.遗传易感性 2.病毒感染 3.环境因素 4.自身免疫因素 1.遗传因素 2.环境因素：年龄、饮食、运动 3.胰岛细胞功能下降及失代偿 临床表现 1. 三多一少： 多食、多饮、多尿、体重减少 2. 合并高血压、脂代谢紊乱、感染 3. 急性并发症： 1) 糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 2) 非酮症高渗性糖尿病昏迷 (NKHDC) 3) 低血糖昏迷 4) 乳酸酸中毒 (LA) 临床表现 4. 慢性并发症： 1) 大血管病变： 冠心病、脑动脉硬化、下肢大血管病变 2) 微血管病变： 糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变 3) 慢性感染： 坏疽 实验室检查 糖尿病诊断标准： 空腹血糖 7.0 mmol/L 2次； 随机血糖 11.1mmol/L 2次 OGTT/馒头餐 2h 11.1mmol/L IGT： 11.1 OGTT/馒头餐 2h 7.8mmol/L IFR： 5.8FBG7.0mmol/L 糖尿病治疗 一、糖尿病教育 二、糖尿病监测 三、饮食治疗 四、运动治疗 五、药物治疗 1型糖尿病：胰岛素补充治疗 2型糖尿病： 口服药单药治疗 口服药联合治疗 口服药胰岛素联合治疗 胰岛素单药治疗 1. 胰岛素促分泌剂 2. 胰岛素增敏剂 3. 糖苷酶抑制剂 4. DPP-IV抑制剂 和 GLP-1类似物 口服降糖药 物分类 胰岛素促分泌剂 1. 磺酰脲（ SU)类 作用原理： 与胰岛 B细胞特异性 SU受体结合后促进胰岛 B细胞分泌胰岛素 适应症： 2型糖尿病饮食、运动血糖控制不良者 2. 非磺脲类降糖药物 作用原理：与 SU作用相似，但结合受体位点不同，与胰岛 细胞有特异性，促进胰岛素分泌 适应症：初发、轻型 2型糖尿病，老年、肾功不全者 名称 剂量 作用时间 注意事项 甲磺丁脲 （ D860) 500mg 3g/日 3/日 68h 肝脏氧化，肝病者禁用 氯磺丙脲 （特泌胰） 100300mg/日 1/日 36h 肾脏缓慢排泄，肾功能不全禁用 格列本脲 （优降糖） 2.515mg /日 1/日 24h 老年及肾功能不全禁用 格列齐特 （达美康） 80320mg/日 23/日 1014h 老年及肾功能不全慎用 抑制血小板黏附、聚集 格列喹酮 （糖适平） 30180mg/日 3/日 68h 5%肾脏排泄，轻中度肾功能不全首选 格列吡嗪 （优达灵） 530mg/日 3/日 68h 短效，老年适用 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 520mg/日 1/日 24h 整片吞服、时间固定 格列美脲 （亚莫利） 18mg/日 1/日 1824h 老年慎用 磺酰脲类降糖药物 非磺脲类降糖药物 瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力） 剂量： 0.52mg/次， 3/日 副作用：低血糖 消化道反应 禁忌症：明显肝、肾功能损害者，妊娠、哺乳 主要药物：盐酸二甲双胍 作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 其他作用： 减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 防止或延缓 IGT向糖尿病的进展 剂量： 0.5g/次， 3/日 副作用：胃肠道刺激， 禁忌：妊娠、哺乳、肝肾功能不全、心肺严重疾患、严重感染者禁用 双胍类药物 噻唑烷二酮类 主要药物： 罗格列酮（文迪亚），吡格列 酮（艾汀） 作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而 改善胰岛素敏感性 适应症： 2型糖尿病使用或不使用胰岛素治 疗者，胰岛素抵抗明显者首选 剂量： 48mg, 1/日 副作用：肝功能损害、水钠潴留、贫血 -糖苷酶抑制剂 阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣） 作用机制：抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖 适用于：碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 剂 量： 50100mg/次， 3/日 0.20.4mg/次， 3/日 副作用：胃肠道反应，腹胀、肠鸣， 禁 忌：肠道疾病、妊娠、哺乳者禁用 GLP-1类似物及 DPP- 抑制剂 GLP-1肠道 L细胞产生作用最强的肠道促胰岛素分泌肽，进餐后 GLP-1分泌，此激素刺激胰岛素分泌。但是 GLP-1的半衰期非常短，迅速被降解，必须静脉滴注，所以不便于临床应用，为了克服这个问题就开发了 GLP-1的类似物。 DPP- 抑制剂： 促使 GLP-1被迅速将降的酶 DPP- 抑制剂 显示了很好的治疗糖尿病前景。 慢性并发症治疗药物 糖尿病肾病： ACEI（ 卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利） ARB（ 代文、科素亚） 糖尿病视网膜病变： 2,5二羟基磺酸钙（导升明） 糖尿病大血管病变：西洛他唑（培达） 糖尿病微血管病变：胰激肽释放酶（怡开），前列地尔脂球载体注射液（凯时）， 舒洛地伟（伟素） 糖尿病神经病变：甲钴胺（弥可保） 降糖药物的作用机制 肌肉及脂肪组织 -葡萄糖苷酶抑制剂 + () (+) () (+) () (+) 4-5 碳水化和物的吸收 肝糖产生 胰岛素分泌 葡萄糖摄取 胰岛素分泌 血糖 胃肠道 胰腺 肝脏 双胍类降糖药 外源胰岛素 噻唑烷二酮 磺脲类降糖药 糖尿病药物选择 依据：年龄、病程、血糖、肝肾功能 方法： 饮食、运动 单一口服药物 口服药物联合 口服药 +胰岛素 胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗 口服降糖药的合理选择 肥胖型：首选双胍类 /联合磺脲类 /联合噻唑烷二酮类 /联合夜间中效胰岛素治疗 消瘦型：首选磺脲类 /联合阿卡波糖 /联合胰岛素治疗 餐后高血糖：首选阿卡波糖 /联合磺脲类 伴轻度糖尿病肾病：首选糖适平 /胰岛素 2型糖尿病的治疗程序（参考） 新诊断的 2型糖尿病患者 饮食控制、运动治疗 2个月 超重 /肥胖 正常体重 二甲双胍或格列酮类 或 -糖苷酶抑制剂 联合用药： 双胍类 /磺脲类 +TZDs 或 TZDs/磺脲类 + -糖苷酶抑制剂 血糖控制不满意 血糖控制不满意 促胰岛素分泌剂 细胞功能降低 伴 胰岛素抵抗 联合用药： 磺脲类 /格列奈类 +TZDs 或磺脲类 /格列奈类 + 双胍类或 -糖苷酶抑制剂 口服药降糖药 +胰岛素（中效或长效，每日 1-2次）合用治疗 血糖控制不满意 改为胰岛素治疗：治疗方案视病情而定 ADA AACE IDF China A1C Fasting/preprandial plasma glucose Postprandial plasma glucose 7.0 5.0-7.2 10.0 6.5 6.1 7.8 6.5 5.6 7.8 6.5 6.1 8.0 American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline 血糖控制的临床目标 胰岛素治疗的临床意义 控制血糖达标 ,减少并发症 有效恢复磺脲类口服药失效 部分恢复 -细胞功能 抑制炎症反应 ,减少并发症发生 2型糖尿病的发展阶段 型糖尿病： 3期 糖耐量减低 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 100 75 50 25 0 - 细胞功能(%) 从诊断开始时的年限 （ 年 ） 2 型糖尿病 :1期 2型糖尿 病 :期 尽早使用胰岛素保护 细胞功能 时间表 1920s 1920 1925 1930 在 1920s前 , 糖尿病没有治疗的办法 1922 Lilly 的科学家与多伦多大学的合作共同分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。 悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的 15个月大的小 JL 注射了 2个月的胰岛素后，小 JL看上去健康多了，还有点坏脾气。 Ted Ryder在 1922年开始使用胰岛素治疗，那年他 6岁，死于 1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。 2型糖尿病需用胰岛素者 口服药物失效 急性并发症： DKA、 NKHDC、 LA 严重 慢性并发症： DN、 DR、 DF 合并应激状态：严重感染、心脑血管意外、消耗性疾病、妊娠及分娩、肝肾功能不全、围手术期 礼来公司杰出成就 1923年：礼来成功地研究、开发并上市世界第一支动物胰岛素 因苏林 (ILETIN ) 1982年：礼来推出世界第一支用人工基因合成技术生产的人胰岛素 优泌林 (HUMULIN ) 1996年：礼来推出优伴 1996年：礼来在美国成功地上市世界上第一支超短效人胰岛素类似物 (Lispro)优泌乐 (Humalog ) 14 70 1 每年 每年 1 型糖尿病 动物胰岛素的来源限制 动物胰岛素的不足 与人体胰岛素结构不同，容易产生抗体 纯度较差，容易引起过敏反应 容易引起注射部位脂质营养不良：萎缩或肥大 规格少，不能满足患者的需求 获取大肠杆菌质粒 质粒作为 DNA载体 胰岛素基因插入质粒 胰岛素基因重组 DNA 重组 DNA随细胞复制 重组胰岛素技术 S S S S B链 A链 结合肽 胰岛素原分子 纯净的优泌林结晶 优泌林 (Humulin) 采用重组 DNA技术 ,由礼来原发研制 与人体胰腺分泌的胰岛素在结构、化学及生物特性上完全 相同 临床使用二十多年，证明了其可靠的疗效及安全性 全球 150多个国家的医生信赖并处方 ,每天超过 800万的患者 在使用 Date on File,Eli Lilly and Company 优泌林 (Humulin) 起效时间 达峰时间 作用持续时间 Humulin R 30min 2-4h 6-8h Humulin NPH 1h 8-10h 18-24h Humulin 70/30 30min 2-12h 18-24h 优泌林 全系列药代动力学 Data on file 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A.M. P.M. 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 (U/mL) 血糖 (mg/dL) 时 间 健康人胰岛素和血糖曲线 优泌林 适宜的患者人群 口服降糖药治疗未达标 肝、肾功能严重受损 急、慢性并发症 1型糖尿病患者 妊娠糖尿病 所有需要胰岛素治疗的患者： 优伴 II，操作简便，易教易学 4:00 25 50 75 16:00 20:00 24:00 4:00 Breakfast Lunch Dinner PlasmaInsulin U/ml) 理想的基础 /餐时胰岛素作用模式 8:00 12:00 8:00 Time 常规人胰岛素的局限性 起效缓慢 需在餐前 30-45分钟给药 效力过长 持续 12小时 可能引起迟发性餐后低血糖（ 4-6小时） 需额外加餐 患者使用不便 新型胰岛素标准 安全： 不增加严重低血糖事件 不破坏低血糖预警症状 无新的不良生物活性 不增加免疫原性 疗效： 良好的血糖控制 方便，依从性好： 提高患者的可接受度 B28 PRO B29 LYS S S S S S S A-chain B-chain 1 1 21 30 B28位赖氨酸， B29位脯氨酸 B29 PRO B28 LYS 优泌乐分子结构 1 5 10 20 25 30 1 5 10 15 21 Human Insulin A B S S S S S S Pro Lys Insulin aspart (Novolog) Aspartate at position B28 instead of proline Insulin lispro (Humalog) Positions of proline and lysine reversed at B28 and B29 15 Cys Cys Cys Cys Cys Cys Insulin glulisine (Apidra) Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29 3 超短效胰岛素类似物的分子结构 1 5 10 20 1 5 10 15 21 Human Insulin A B S S S S S S 甘精胰岛素 Insulin Glargine A21 用甘氨酸替换天门冬氨酸 ， B链末端增加 2个精氨酸 15 Cys Cys Cys Cys Cys Cys 地特胰岛素（ Insulin Detemir) 去除 B30位苏氨酸， B29位赖氨酸连接 14-C脂肪酸链（肉豆蔻酸） 3 长效胰岛素类似物的分子结构 32 31 30 29 Thr 常规人胰岛素 赖脯胰岛素 赖脯胰岛素分子构造 Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32. B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联 胰岛素的分解和吸收 常规人胰岛素 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M Formulation Capillary membrane 优泌乐 10-3 M 10-3 M 10-3 M Formulation Transient Peak time 1 hr Peak time 2-4 hr Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622. 常规胰岛素在进餐后 4小时后活性显著 Data derived from Howey DC et al. Diabetes 1994;43:396-402. 时间（小时） 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 平均葡萄糖输注率(mg/min)500 400 300 200 100 0 600 4小时后常规胰岛素活性占总量的 46% 优泌乐 优泌林 R n=10例非糖尿病患者 10U given SC 优泌乐 Mix25 NPL 75% 25% 优泌乐 优泌乐 25 Mix25 优泌乐 25的药代动力学 起效时间 达峰时间 作用持续时 间 优泌乐 25 15分钟 30-70分钟 18 - 24小时 人胰岛素 70/30 30分钟 2 12小时 18 - 24小时 Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261. Mix25的注射与就餐之间的中位时间为 3分钟，人胰岛素混合剂为 28分钟。 优泌乐 Mix25 优泌林 70/30 7 8 9 10 11 空腹 早餐 2h pp 午餐前 午餐 2h pp 晚餐前 晚餐 2h pp 就寝 3 AM MeanSEM血糖(mmol/L) * * 6 *p0.05 n=89例 2型 糖尿病患者 与人胰岛素 70/30 (BID)相比 ,优泌乐 25 (BID)可降低餐后 2小时 (pp)血糖值 更象一只笔， 更好地保护患者的健康隐私 优泌乐与经典相伴 生活更优 1型和 2型糖尿病的患者：对按时注射的依从性 Data derived from Ishii H et al. Journal of Japan Diabetic Society (in press) 早餐前注射 12周以后改用 优 泌 乐 Mix25 或 优 泌 乐 Mix50 (n=186) 当给予人胰岛素