（应用化学专业论文）不对称SimmonsSmith反应合成S22二甲基环丙烷甲酸甲酯.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师詹自力副教授、石晓华副 教授的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作 出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本 人承担。 学位论文作者( 签名) ：习囟蔓 如矽年6 月刁日 学位论文使用授权声明 本人在导师詹自力副教授、石晓华副教授指导下完成的论文及相关的职务作 品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本 人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第 一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者( 签名) ：狱燕 如如年6 月弓日 摘要 摘要 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯是合成西司他丁的关键中间体，西司他丁是 一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与亚胺培南复配的抗菌药物泰能在临床上应用 广泛。本文对不对称合成s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯的新工艺进行了探索 性研究，在此基础上优化了合成条件。 首先，在文献的基础上改进了2 , 2 二甲基环丙烷甲酸甲酯的合成工艺。以异 戊烯酸为原料，经酯化、烯键的环丙烷化两步反应得到2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲 酯。采用锌铜齐一二碘甲烷做为环丙烷化试剂，通过单因素选优法得到最佳反应 条件为：n ( 异戊烯酸甲酯) ：，z ( 二碘甲烷) - n ( 锌铜齐i i i ) = 1 ：3 0 ：3 0 ；混合溶 剂为v ( 二氯甲烷) ：v ( 无水乙醚) = 6 ：1 ；回流温度下反应9 。此路线步骤简单、 成本较低、收率达到8 4 6 。 其次，合成了三种s i m m o n s s m i t h 手性催化剂。以硝基苯磺酰氯和( r ，r ) 1 ，2 环己二胺为原料，在较温和的条件下合成了对环丙烷化反应具有不对称催化作用 的c 2 轴对称手性催化剂，并优化了合成条件。得出制备邻、间、对位催化剂需 要的最佳实验条件为：反应温度为室温，最佳反应时间2 h ，重结晶溶剂为v ( 二 氯甲烷) ：v ( 正己烷) = 1 ：3 ；得到纯度较高的手性催化剂，使邻、间、对位手性 催化剂的收率分别达到了7 5 0 、3 4 0 、7 6 1 。 最后，通过不对称s i m m o n s s m i t h 反应合成了s ( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲 酯粗品，研究了三种手性催化剂的催化活性、用量等因素对反应产生的影响。结 果表明，对本体系，只有对位和间位催化剂具有构型选择性。进一步优化反应条 件，找出最佳反应条件为：n ( 异戊烯酸甲酯) ：，z ( 二碘甲烷) ：，z ( 锌铜齐i i i ) ：胛 ( p n 0 2 ) = 1 ：3 o ：3 0 ：0 1 ；回流温度下反应1 4 h ；溶剂为v ( 二氯甲烷) ：v ( 无水 乙醚) = 6 ：1 ，并对产品进行了定性分析，在此条件下，得到的粗品经数字旋光仪 检测为右旋构型。 关键词：s 。( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯，2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯，西 司他丁，不对称s i m m o n s - - s m i t h 反应 a b s t r a c t a b s t r a c t s - ( + ) - 2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i c a c i dm e t h y le s t e ri st h ek e y i n t e r m e d i a t ei nt h es y n t h e s i so fc i l a s t a i n ，ar e n a ld e h y d r o p e p t i d a s ei n h i b i t o r , w h i c h c a ne n h a n c et h ea n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo fi m i p e n e ma n dh a sw i d e l yc l i n i ca p p l i c a t i o n s t h i st h e s i si s m a i n l y a b o u tt h er e s e a r c ho fn e w s y n t h e s i s t e c h n i co f s - ( + ) - 2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e r , i n c l u d i n gt h es y n t h e s i s o f 2 , 2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e r , t h ec h o o s eo fc h i r a l c a t a l y s t sa n dt h ep r o d u c eo fs - ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y l e s t e rb ya s y m m e t r i cs i m m o n s - s m i t hr e a c t i o n a t f i r s t ， o nt h eb a s eo f l i t e r a t u r e s ，t h es y n t h e s i st e c h n o l o g y o f 2 , 2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e rw a si m p r o v e d ，w h i c hw a s p r e p a r e dv i ae s t e r i f i c a t i o n ，c y c l o p r o p a n a n t i o nu s i n gi s o p e n t e n ea c i d a ss t a r t i n g m a t e r i a l u s i n gz i n c c o p p e ra sc a t a l y s t ，t h ec y c l o p r o p a n a t i o np r o c e e d e de a s i l yw i t h d i i o d o m e t h a n e s o m ef a c t o r sw h i c he f f e c tt h er e a c t i o nw e r ea l s od i s c u s s e d a n dt h e p r o p e r c o n d i t i o n sw e r e g i v e n a sf o l l o w s ： n ( i s o p e n t e n e a c i d m e t h y l e s t e r ) ：n ( d i i o d o m e t h a n e ) ：n ( z n c u i i i ) = 1 ：3 0 ：3 0 ；t h em i x e d s o l v e n ti s v ( m e t h y l e n e d i c h l o r i d e ) ：v ( a b s o l u t ee t h y le t h e r ) = 6 ：1 ；a n dt h er e a c t i o nt i m ei s9h o u r s u n d e rr e f l u x t e m p e r a t u r e u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s ，t h ey i e l do f2 ，2 - d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e ri s 8 4 6 t h i sr o u t eh a sa d v a n t a g e ss u c ha ss i m p l e p r o c e d u r e ，h i g h e ry i e l da n dl o w e rc o s t n e x t ，t h r e ek i n d so fc 2 - s y m m e t r i c a l c h i r a l c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c s i m m o n s - - s m i t hr e a c t i o na r es y n t h e s i z e df r o m ( o ，m ，p ) 一n i t r o b e n z e n es u l f o n y l c h l o r i d ea n d ( 1r ，2 r ) - ( - ) - 1 ，2 - d i a m i n o c y c l o h e x a n eu n d e rm i l dc o n d i t i o n s t h e o p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n so fo r t h o 一、m e t a 、p a r a - i s o m e rc h i r a lc a t a l y s t sa r e d e t e r m i n e da sr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo f2 5 a n dr e a c t i o nt i m eo f2 h ，t h es o l v e n tf o r r e c r y s t a l l a t i o no fv ( d i c h l o r o m e t h a n e ) ：v ( n - h e x a n e ) = 1 ：3 t h ey i e l d so fo r t h o - 、 m e t a - 、p a r a i s o m e rc h i r a lc a t a l y s t sw e r e7 5 o 、3 4 o 、7 6 1 a tl a s t ，s 一( + ) - 2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e rw a s s y n t h e s i z e dt h r o u g ha s y m m e t r i cs i m m o n s - s m i t hr e a c t i o n t h ee f f e c t so ft h ec a t a l y t i c a c t i v i t ya n dq u a n t i t yw e r es t u d i e d ，a n dt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d t h e e x p e r i m e n t si d e n t i f i e dt h a tt h em e t a - a n dp a r a - - i s o m e rc h i r a lc a t a l y s t sa r ee f f e c t i v ef o r t h i sr e a c t i o n s y s t e m ，w h i c h c o u l dp r o d u c e d s 一( + ) - 2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n e c a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e r a n dt h es u g g e s t e dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa r e ：，2 ( i s o p e n t e n e a b s t r a c t a c i dm e t h y le s t e r ) ：n ( c h 2 c 1 2 ) ：n ( z n c u l i i ) ：，2 ( p n 0 2 ) = 1 ：3 o ：3 0 ：o 1 ；r e a c t i o n t i m eo f14 ha ta t m o s p h e r i cp r e s s u r ea n dr e f l u xt e m p e r a t u r e ；v ( c h 2 c 1 2 ) ：v ( a b s o l u t e e t h e r ) = 6 ：1 k e yw o r d s ：s - ( + ) - 2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i c a c i dm e t h y le s t e r , 2 , 2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p r a n ec a r b o x y l i ca c i dm e t h y le s t e r ，c i l a s t a i n ，a s y m m e t r i c s i m m o n s s m i t hr e a c t i o n 目录 目录 1绪论i v 1 1s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸物化性质及应用1 1 1 1 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸物化性质一l 1 1 2 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的应用1 1 2s ( + ) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸合成方法综述1 1 2 1 合成二甲基环丙烷甲酸外消旋后再进行拆分2 1 2 2 不对称合成4 1 3 烯烃不对称催化环丙烷化反应概述7 1 3 1 过渡金属催化的重氮化合物与烯烃反应8 1 3 2 金属卡宾试剂8 1 3 3s i m m o n s s m i t h 反应1 0 1 3 4 不对称合成概述一1 4 1 4 课题的研究意义与研究方法1 6 1 4 1 课题的研究意义1 6 1 4 2 研究方法1 7 2 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸甲酯的合成一1 8 2 1 实验仪器和试剂1 9 2 1 1 实验仪器一1 9 2 1 2 实验试剂一2 0 2 2 分析方法2 0 2 3 锌铜齐的制备2 0 2 4 异戊烯酸甲酯的制备2 2 2 52 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯的合成一2 4 2 5 1 实验过程2 5 2 5 2 实验结果与讨论一2 5 2 6 小结3 0 3c 2 一轴对称双磺胺催化剂的制备3 2 3 1 概述3 2 i v 3 3 实验试剂和仪器3 4 3 3 1 实验试剂一3 4 3 3 2 实验仪器3 4 3 4 实验结果与讨论3 4 3 4 1 实验过程3 5 3 4 2 邻位c 2 一轴对称双磺胺催化剂3 5 3 4 - 3 间位c 2 一轴对称双磺胺催化剂3 5 3 4 4 对位c 2 一轴对称双磺胺催化剂3 8 3 5 小结3 8 4 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸甲酯合成的探索研究4 0 4 1 实验仪器和试剂4 0 4 1 1 实验试剂一4 0 4 1 2 实验仪器4 0 4 2 实验过程一4 0 4 3 分析方法4 1 4 3 1 定量分析一4 l 4 3 2 定性分析4 1 4 4 实验结果与讨论4 1 4 4 1 手性催化剂的影响4 l 4 4 2 溶剂的影响一4 2 4 4 3 加料顺序的影响4 3 4 4 4 反应时间的影响一4 3 4 5 小结4 4 5结论4 5 参考文献4 7 个人简历在学期间发表的学术论文与研究成果5 1 致谢5 2 v 1 绪论 1 绪论 1 1 s - ( + ) - 2 ，2 - 二甲基环丙烷甲酸物化性质及应用 1 1 1 s 一( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的物化性质 s 一( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，英文名：s - ( + ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i d ，c a s ：1 4 5 9 0 5 3 5 ， a 2 0 d + 1 4 2 。( c = 1 0 1 ，c h c l 3 ) ；分子式：c 6 h 1 0 0 2 ； 分子量：1 1 4 1 4 ；沸点：1 0 0 。c 1 2 m m h g 。结构式如下： h c o o h s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸 1 1 2s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的应用 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸是低毒菊酯类杀虫剂的重要原料，也是肾脱氢 二肽酶抑制剂西司他丁的关键中间体。西司他丁钠与亚胺培南的复方制剂泰能 ( t i e n a m ) 是美国m e r c k 公司在1 9 7 9 年研制开发的一种广谱内酰胺抗生素， 于1 9 8 5 年在德国首次上市，是第一个上市的碳青霉烯类抗生素【l j 。西司他丁本 身无抗菌作用，对伊内酰胺酶也无抑制作用，作为一种特异性酶抑制剂，它能 阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度【n j 。 亚胺培南，为一种最新型的内酰胺抗生素一亚胺硫霉素属于亚胺硫霉素类抗 生素，其显著特点是杀菌谱较其它任何已研究过的抗生素更为广泛。因此亚胺 培南和西司他丁同时给药可使尿和血浆中都能达到具有抗菌作用的亚胺培南浓 度【3 1 。 1 2s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸合成方法综述 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸作为西司他丁的关键中间体，文献报道【4 白勺合 成工艺众多，可分为两大类：第一类是不对称合成法；第二类是合成外消旋体 后进行拆分，拆分方法又有化学拆分和生物拆分法两种，对于s ( + ) 一2 ，2 二甲基 1 绪论 环丙烷甲酸的制备来说拆分方法主要是化学拆分法。 1 2 1 合成2 ，2 二甲基环丙烷甲酸外消旋体后再进行拆分 按照目前文献报道的合成工艺有四条合成路线： ( 1 ) 徐晓莉等人 5 1 用2 , 2 2 倦f n - 醇为起始原料，与对甲苯磺酰氯先酯 化，后与氰化钾反应，生成2 ，2 二甲基环丙烷甲腈，后经水解得到产物，总收 率5 9 。反应路线如下： 篆二三一薹k ： c n o h 一i - i = o h - j h 3 k c n 卜 c o o h 此工艺收率较高，但是第二步采用了剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，反应 ( 2 ) m e u l 等6 】报道以2 , 2 二甲氧基环氧乙烷和三乙基膦酰基乙酸酯为原料， 经w i t t i n g 反应成环，生成2 , 2 二甲基环丙烷甲酸乙酯，酯水解得到产品，总收 0 i i h ：必+ o c 地一 l - - c h 2 一c o o c 2 h 5 一湖h i c 2 h s o 从上面路线可以看出，一步即可生成产物，步骤简单。但是原料不易购得， 需要自己制备，目前还不适合工业化生产。 ( 3 ) b e y e r a g 用4 氯4 甲基戊酸乙酯经分子内成环得到2 ，2 。二甲基环丙 烷甲酸乙酯再水解得到产品，总收率4 8 。 ( 4 ) 石晓华等【7 】将3 甲基2 丁烯酸酯化后，经环丙烷化反应合成2 ，2 二甲 基环丙烷甲酸甲酯，水解得到产品，总收率4 8 。合成路线如下： 1 绪论 h 3 c c h 3 0 h - h 3 c c h 2 b r 2 h 。 c 。h h，c，二c。ch3cpocl3 一z n - c u c i c h 3 c o c 一 丁h 3 hr 一，一一一一 ，u u u 乙h c o o c h 3 c o o h 从上面的合成路线可以看出，在此反应中原料便宜易得，反应过程中没有 有毒物质生成，但是收率较低。 以上四条路线，或者原料不是大量工业化产品，或者总收率不高，而收率 最高的第一条合成路线用剧毒的氰化钾作为氰基化试剂，反应完毕有大量毒性 废料，环境友好性差，均不是很理想的工业化生产路线。 合成2 ，2 二甲基环丙烷甲酸外消旋体再进行拆分，按照目前文献报道【8 j 的拆 分方法常用的有生物拆分和化学拆分两类： a 生物拆分法 ( 1 ) 以2 , 2 二甲基环丙烷甲腈为反应底物【9 1 ，用具有腈基水解活性的酶在 3 0 。c 下反应1 8 小时，得到s 一( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺，收率为2 1 ，光 学纯度9 5 6 e e 。 ( 2 ) 利用基因技术培养r 构型专一水解酶。【1 2 】，以2 , 2 一二甲基环丙烷甲 酰胺为拆分底物，把r ( ) 一2 , 2 一二甲基环丙烷甲酰胺水解为r ( ) 2 , 2 二甲 基环丙烷甲酸，从而得到s ( + ) 。2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺，收率为3 6 - 4 6 ， 光学纯度9 8 2 1 0 0 e e 。 b 化学拆分法 根据拆分试剂的不同主要有以下几种： ( 1 ) 用乒甲基麻黄碱作为拆分试剂，将2 , 2 二甲基环丙烷甲酸先酰化制 成酰氯，后与厶甲基麻黄碱反应，所得的酯通入氯化氢气体成盐后部分结晶， 得到的手性盐碱性水解，酸化后萃取得到s 一( + ) 。2 , 2 二甲基环丙烷甲酸，拆分 收率为2 2 5 ，光学纯度9 9 e e 。 ( 2 ) 用d 一以苯基肛苯乙基胺作为拆分试剂【l4 1 ， 使2 , 2 。二甲基环丙烷甲酸 1 绪论 在异丙醇水溶液中成盐，手性盐重结晶后用1 0 盐酸溶液分解，萃取得到s ( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，收率3 4 3 。 ( 3 ) 用( ) 奎宁作为拆分试剂【1 5 】，与2 ，2 二甲基环丙烷甲酸成盐，经7 次 重结晶后得到手性盐，手性盐用浓碱分解，水层酸化后萃取得到s ( + ) 2 ，2 二 甲基环丙烷甲酸，收率9 6 。 ( 4 ) 用r ( + ) 1 ( 3 一甲氧基苯基) 一乙胺作为拆分试剂【l6 | ，与外消旋的2 ，2 二 甲基环丙烷甲酸在10 甲醇一水溶液中成盐，手性盐重结晶后用盐酸溶液分解， 萃取得到s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，收率2 0 9 。 ( 5 ) 用，一薄荷醇作为拆分试剂【1 7 ( 1 8 】，将2 , 2 二甲基环丙烷甲酸先酰化制成 酰氯，精馏后与，_ 薄荷醇成酯，减压蒸出的酯经两次重结晶，在氢氧化钠水溶 液中水解，酸化后萃取得到s ( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，拆分收率最高为 2 6 8 。 ( 6 ) 用s 一( + ) 扁桃酸甲酯作为拆分试剂【l9 1 ，将2 , 2 一二甲基环丙烷甲酸酰化制 成酰氯，精馏后与s ( + ) 扁桃酸甲酯成酯，所得粗品用正己烷重结晶3 次后在 氢氧化钾水溶液中水解，酸化后萃取得s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，拆分收率 最高为2 3 6 。 ( 7 ) 用肉碱盐酸盐作为拆分试剂 2 0 1 ，外消旋的2 , 2 二甲基环丙烷甲酸酰 化制成酰氯，再与三肉碱盐酸盐反应，产物经离子交换除去氯离子，再与草酸 在室温下形成草酸盐，草酸盐在乙腈中部分结晶，得到手性盐，手性盐碱性水 解，酸化后萃取得到s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，拆分收率为2 8 3 。 ( 8 ) 用顺式2 苄胺基环己烷甲醇作为手性拆分试剂【2 i 】，拆分r 构型过量 8 8 4 的( r ，s ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，反应后重结晶得到手性酯，水解得到 s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，收率8 2 ，光学纯度 9 9 8 e e 。 从以上的合成拆分路线计算，s 一( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的最高合成与拆 分收率也只能达到2 7 左右，占外消旋体5 0 的r 构型被浪费掉，由此可见， 发展不对称合成是解决手性化合物产率低，成本高最有希望的途径。 1 2 2 不对称合成 关于s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的不对称合成，文献报道 2 2 1 的也有四条工 艺路线： ( 1 ) 19 8 6 年，a t s u n o r im o i l 等【2 3 】报道的路线用异丁烯醛为原料，与 4 1 绪论 ( 2 r ，4 r ) 一2 ，4 一戊二醇形成缩醛，在位阻效应下，用二碘甲烷进行不对称环丙烷化 反应，产物经臭氧作用后水解得到s 一( + ) 一2 ，2 二甲基环丙烷甲酸。总收率无报道， 光学纯度9 4 e e 合成路线如下： h o h + h c ( o c 2 h 5 ) 3c 2 h s o h 0 3 k o h h c h 3 , u l t l c h 3 这条合成路线步骤太多，不利于大规模工业生产。 ( 2 ) t a d a t o s h ia r a t a n i ( 1 9 8 5 年) 【2 4 】和s i n g hvk 等人( 1 9 9 7 年) 【2 5 】都报道 以异丁烯和重氮乙酸乒( ) 薄荷醇酯为原料，席夫碱吼一配合物为手性催化剂， 直接合成s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸，获得9 4 的e e 值，收率未见报道。 两种工艺区别在于手性催化剂上取代基尺i 与a 的不同，前者分别为苄基和 丁基，后者分别为甲基和辛基，见图1 1 。此催化剂被住友化学用于工业化生产 西司他丁，也是不对称环丙烷化工业应用的唯一实例。合成路线如下： c h 2 + n 孑多多多c 。c 2 h 5 + 一 5 ) or 芦 。，乞。 、 瓠 c 与 1 绪论 r r 2 。 b u t r 一2 r 1 5 c h s c h 2 p h a = c 4 h 9 c s h l 7 图1 1 两种手性催化剂的区别 这两条反应路线都是以异丁烯为原料，在手性配体催化下进行的不对称环 丙烷化反应。这类反应的关键在于手性催化剂的制备，高效的手性配体制备不 容易，因此工业化存在一些问题。 ( 3 ) 1 9 9 8 年，t a m o t s uf u j i s a w a 等人提出的路线是用乙烯酮为原料，在 手性聚合奎尼定的催化下与三氯乙醛进行环合加成，得到俾) ? 肛三氯甲基丙醇酸 内酯，然后经五步反应得到s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酰胺。合成路线如下： 邺一一o + 吲，c h 。等c h 3 c 三甲基铝二氯甲烷 o ， 0 一竺竺竺竺! -i 。i chch o h ：i ： a c c i - 百r 7 人c c _ 型! ：竺垒竺! ：坚! ! 旦! h s c c o l 3 竺th 3 c c c i 3 这条路线步骤多，各步收率在7 0 左右，总收率较低，没有太大的工业化 价值。 ( 4 ) 1 9 9 8 年，q i n w e iw a n g 等 2 7 】用异丁烯为原料，手性铁一铬双金属复合 物为催化剂，不对称合成s ( + ) 2 ，2 一二甲基环丙烷甲酸，收率为7 2 ，光学纯度 9 2 e e 。合成路线如下： 6 n h 2 1 绪论 0 3 h 2 0 2 ，n a o h 此工艺的优点是收率和手性纯度较高，但反应条件较为苛刻，其中多步反 应需要在7 8 的低温下进行，反应时间也较长，紫外线下脱去铬络合物一步反 应时间长达三天。这些缺陷限制了此路线的工业化。 不对称合成是工业化生产s ( + ) 2 ，2 二甲基环丙烷甲酸的发展趋势，但是目 前所开发的工艺不能在收率、光学纯度、成本以及工艺条件上同时达到令人满 意的效果，开发新的不对称催化合成工艺将具有较高的实际应用价值。 1 3 烯烃不对称催化环丙烷化反应概述 1 9 6 6 年，n o z a k i 第一次以席夫碱铜络合物为催化剂例，用于苯乙烯和重 氮乙酸酯的不对称环丙化反应，尽管获得的e e 值低于1 0 ，但从此揭开了不 对称环丙烷化研究的帷幕。4 0 年来，烯烃的不对称环丙烷化反应一直是不对称 催化领域的一个重要研究课题。不对称坏丙烷化反应在机理上为产生活性卡宾 1 绪论 体，在手性诱导效应和位阻效应下实现不对称反应。依据参与反应的试剂又可 分为两类：一类为过渡金属催化的重氮化合物与烯烃反应；另一类是 s i m m o n s s m i t h 反应。 1 3 1 过渡金属催化的重氮化合物与烯烃反应 烯烃与重氮乙酸酯的不对称催化环丙烷化反应是研究的热点【2 9 j - 1 3 u j ，不断有 新的高效催化剂配体见诸报道。按配体不同可分为席夫碱类，半咕啉类，双唑 啉类，联吡啶类，手性二胺类，氮杂二茂铁类，手性卟啉类等。催化效果较好 的金属则多为过渡金属。这些手性催化剂虽然有部分表现出较优异的手性选择 性，在配体设计和机理研究方面也取得了突破性的进展，但是催化剂配体以对 末端单取代烯烃适用的居多，而对于非末端烯烃以及二取代，三取代烯烃，适 用的配体十分少见；另外，高对映体选择性的获得很大程度上还依赖于大空间 位阻重氮乙酸酯的使用，这在一定程度上增加了工业化难度。 1 3 2 金属卡宾试剂 1 3 2 1 金属卡宾简介 金属卡宾x c h 2 z n x ( m e t a lc a r b e n o i d s ) 是s i m m o n s s m i t h 反应的试剂，本文 主要涉及z n 生成的卡宾试剂i c h 2 z n i 。 1 3 2 2 金属卡宾试剂的制备 未取代的锌卡宾试齐j ( x c h 2 z r u x ) 的制备方法主要有三大类型，他们基本代 表了s i m m o n s s m i t h 反应中卡宾试剂的主要制备方法。 第一类称为氧化插入法，此类方法主要利用活化的金属锌与二卤代烷中的 一个c x 键( 大多说情况下是c i 键) 发生氧化插入反应来制备。锌铜齐是活化 金属锌最普遍的一种方法，其方法是锌粉与醋酸铜在醋酸溶液中反应或者在氮 气保护下与氯化亚铜反应也都能够得到活化的锌铜齐i c h 2 z n i 。 第二类方法是利用有机锌试剂与二卤代烷之间的烷基置换反应来制备。 1 9 6 6 年日本化学家f u r u k a w a 课题组报道【3 l 】了利用等摩尔量的二乙基锌和二碘 甲烷来制备碘甲基乙基锌( e t z n c h 2 i ) 。由于该试剂在烯烃的环丙烷化反应中具 有比s i m m o n s s m i t h 试剂i c h 2 z n i 有更多的优越性，而被命名为f u r u k a w a 试剂。 1 绪论 该试剂的制备条件温和，一般在低于室温下就可很快进行。此外，该试剂的制 备和反应都可以在各种非配位的溶剂中进行，由于反应在均相条件下进行，所 以非常有利于s i m m o n s s m i t h 反应的化学和立体选择性研究。 第三类制备锌卡宾试剂的方法是利用重氮甲烷的分解反应【3 2 i ，1 9 5 9 年著名 化学家w i t t i n g 报道，一些主族和过渡金属可以分解重氮甲烷生成金属卡宾，其 中z n 卡宾的生成副反应最少，用z n l 2 与等当量的或两倍当量的叠氮甲烷反应 可以分别得到s i m m o n s s m i t h 试剂i c h 2 z n i 和w i t t i n g 试剂z n ( c h 2 i ) 2 ，但是， 由于无水重氮甲烷具有剧毒和易爆炸等性质，所以该方法没有得到广泛应用。 1 3 2 3 金属卡宾的性质 早在1 9 2 9 年i c h 2 z n i 被首次合成出来时，由于其不稳定性和分析手段的缺 乏，其化学组成仅仅凭三个实验现象作出的推测：( 1 ) 该化合物与单质碘反应 生成二碘甲烷和碘化锌；( 2 ) 与水反应生成碘甲烷、氢氧化锌和碘化锌；( 3 ) 与 氧气的水溶液反应产生碘化锌和甲醛。 i z n c h 2 i c h 2 1 2 + z n l 2 z n ( o h ) 2 + z n l 2 + c h 3 i z n l 2 + h c h o 事实上，在z n x 2 存在下，i c h 2 z n i 和z n ( c h 2 i ) 2 之间可以相互转化， 2i z n c h 2 i = ；= = = 苎 z n ( c h 2 i ) 2 + z n l 2 2e t z n x ；寻= 兰! e t 2 z n + z n x 2 2r z n x = ；i = = = 三竺= r 2 z n + z n x 2 上式称为s c h l e n k 平衡，e t z n x 的s c h l e n k 平衡已经比较清楚，所以人们推 测上式的平衡可能也以偏向左侧的i c h 2 z n i 结构形式，但是i c h 2 z n i 与e t z n x 9 1 绪论 不尽相似，因为i c h 2 z n i 比z n ( c h z i ) 2 多携带一个溶剂分子，它们之间平衡可能 与e t z n x 和e t 2 z n x 之问的平衡没有可比性。同样，因为e t z n x 在固相或非极 性溶剂中为四聚体，人们也推测i c h 2 z n i 和z n ( c h 2 i ) 2 也可能为四聚体或多聚 体，比如w i t t i n g 也曾推测( c 1 c h 2 ) 2 z n 的结构可能是一个多聚体。虽然对锌卡 宾试剂的结构及其s c h l e n k 平衡的推测还有很多，但在s i m m o n s s m i t h 反应发 现后的3 0 多年中并没有确切的答案。1 9 9 1 年，d e n m a r k 首次得到了z n ( c h 2 i ) 2 的x 射线衍射晶体结构，同时，d e n m a r k 等人还报道了这类试剂在溶液中的核 磁等数据，为回答困扰了三十年的疑问开创了新的局面。从此，各种锌卡宾试 剂在不同溶剂配位情况下的液相鉴定数据和固态下的晶体结构陆续被报道。据 报道，简单的s i m m o n s s m i t h 试剂i c h 2 z n i 和w i t t i n g 试剂z n ( c h 2 x ) 2 都为单体 配合物，原本为直线型的y - z n c 由于醚的配位而呈四面体结构，而一些磷酸或 烷氧基锌试剂有时为二聚体和立方四聚体。但是，这些数据并不支持s i m m o n s 等人推测的卤素与锌原子配位的证据。随后，c h a r e t t e 和d e n m a r k 等人利用低 温核磁技术鉴定出s c h l e n k 平衡中i c h 2 z n i 为主要形式。 1 3 3s i m m o n s s m i t h 反应 1 3 3 1 概述 1 9 5 8 年首次报道的s i m m o n s s m i t h 反应是一种重要的方法。该反应用由锌 铜合金和二碘甲烷原位产生的试剂使烯烃环丙烷化。对烯烃的几何结构而言该 反应是立体专一的，它是有机合成中构建环丙烷单元的重要方法。环丙烷结构 中相邻两个c c 键之间的夹角约6 0 。，只有自由状态下的一半，这必然给环带 来了很大的张力，平均每个c h 2 单元的张力约9 k c a l m o l ，远大于其它环状结构 的张力，这在客观上给环丙烷化反应造成了一定困难。 1 9 2 9 年，e m s c h w i l l e r 利用二碘甲烷与锌铜齐反应首次得到了锌卡宾试剂 i c h 2 z n i ，其中铜在这里起到了活化锌的作用： c h 2 1 2 z n c u 二二卜 i c h r ) z n i e t h e r 一 直到将近三十年后的19 5 8 年杜邦公司的s i m m o n s 和s m i t h 才首次发现该 试剂能够用于烯烃的环丙烷化反应。从此，烯烃的环丙化反应得到了化学界前 所未有的重视。通常烯键的环丙烷化所用的环丙烷化试剂为二碘甲烷或重氮乙 1 0 i 绪论 酸酯类，二溴甲烷反应时间长，收率低，甚至不发生反应。 ( 1 ) 1 9 8 5 年，f r i e d r i c h 等人提出，用二溴戊烷作为环丙烷化试剂，与锌粉一 氯化亚铜体系作用生成锌试剂，一些直链或环状烯烃在超声波催化作用下可发 生环丙烷化反应。产物收率不是很高。 ( 2 ) 1 9 8 9 年，f r i e d r i c h 等【3 3 人提出，用四氯化钛催化二溴甲烷与烯烃的环 丙烷化反应，效果与超声