稳心颗粒缺血性室性心律失常.ppt

,缺血性室性心律失常的机制与对策,2,美国心血管病死亡趋势（US1900-2008）,心血管病死亡,美国心血管病死亡率已呈下降趋势，但心脏性猝死（SCD）却无明显降低，其中75%为缺血性心脏病所致,GorayaTY,etal.AmJEpidemiol.2003;157:763-770.,3,急性心肌缺血与室性心律失常,GazmuriRJ,etal.Circulation.2007；20;116:2501-12,（小时）,（小时）,4,急性心肌缺血与室性心律失常,急性心肌缺血早期室律失常发生率,心梗早期：基质功能性失稳Ia期心肌离子通道功能变化,钾及其他离子通道对缺血十分敏感：缺血15s功能改变钾通道功能复极延长、复极离散度致命性心律失常L-Ca通道通透性Ca内流钙超载触发机制心律失常,INaL：INa的慢失活成分,A.正常INaL,B.缺血后INaL增加,ACS时晚钠电流病理性增强,JClinElectrocardiol2009；302-311,晚钠电流1、定义：峰电位后持续的内向钠流2、特点：持续时间短长(10-100ms),电流弱，占Ina0.1%，属INa的慢失活成分3、作用：与2相平台期相关，可增加细胞内钠提升Ca2+，与正性肌力有关,心梗早期：Ib期内源性儿茶酚胺变化,冠脉血流中断30min后外膜层心肌不应期和传导性与其他心肌的不均衡已趋于正常，此时心律失常却又突显高峰机制：内源性儿茶酚胺极度升高（100-1000倍）缺血相对较轻的浦氏纤维自律性，并与普通心肌细胞形成折返,9,交感神经（异质性）再生：心梗后，循环NGF刺激梗死区及其周围的交感神经过度再生，双侧交感神经节中的神经纤维数亦增多交感兴奋时，梗死区及其周围区域较正常区域心肌释放更多神经递质,Circulation.1987.75(4):877-87）EurHeartJ.2004.25(7):551-7NEnglJMed.1991.325(9):618-24,心梗后交感神经功能变化,VF患者心肌NE明显升高,NEnglJMed.1991.325(9):618-24.,室颤患者血浆与心肌去甲肾上腺素释放不成比例,Meredith：既往发生过室速、室颤患者血浆中去甲肾上腺素释放率高80%，而心肌中去甲肾上腺素释放率则高450%，二者的增长不成比例，表明室性心律失常不仅与全身交感神经激活有关，更与心肌内在交感神经激活有关,心梗后交感神经功能变化,EurHeartJ2004.25(7):551-7,交感神经失衡与“去神经高敏”：急性心梗后交感纤维损伤与坏死的区域远大于心梗面积，导致该区域内存活心肌受体上调、儿茶酚胺反应性升高，心肌除极、复极速度加快，与神经正常支配区域失衡，成为折返基质，程序刺激时较假手术组更易诱发室颤,缺血性室律失常对策,13,再血管化,GazmuriRJ,etal.Circulation.2007；20;116:2501-12,急性缺血性室性心律失常最重要和有效的措施：再血管化,14,受体阻滞剂对MI后死亡率的影响65个(1.8万例)随机临床试验证明:心梗受体阻滞剂，SCD相对危险性20%,-受体阻滞剂,15,ACC/AHA指南建议：所有无-阻滞剂禁忌证的心肌梗死患者都应该给予-阻滞剂以上已成为美国评价临床医疗质量的指标,-受体阻滞剂,AmHeartJ2008;155:455-64,16,降低心率，减少心肌氧耗拮抗儿茶酚胺毒性，减少恶性失常,-阻滞剂获益机制,17,1、降低心率，减少心肌氧耗Jekshus：急诊阻滞剂缩小梗死面积的作用与降低心率的程度有关远期随访研究：死亡率与再梗住院率与心率呈负相关,-阻滞剂获益机制,18,2、防治恶性室律失常：其他降低心率药物（硫氮卓酮、维拉帕米）对心梗死亡率并无保护作用Rathore：-阻滞剂改善起搏心律心梗患者存活率CIBIS-II研究：-阻滞剂生存益处不依赖于起始心率及心率的程度，药后心率者也明显获益MERIT-HF：美托洛尔的获益与起始或药后心率并无明显关系,-阻滞剂获益机制,心梗后大多数猝死为快速性室律失常所致，所以-阻滞剂降低心梗后猝死可能主要是防止了室律失常,19,纳入文献,-阻滞剂与心梗临床研究荟萃,20,恶性心律失常发生率,21,心源性休克、心衰发生率,22,多数MI后-阻滞剂随机试验均将-阻滞剂滴定在相当于美托洛尔160-200mg/d的剂量。而在实际工作中，多数病人只能达到这个剂量的50%北加州KaiserPerma-ente医院数据分析：低剂量（相当于临床试验剂量的25%）-阻滞剂不但有效，而且死亡率更低老年心梗后低、标准、高剂量-阻滞剂研究：低剂量降低死亡率60%，与标准、高剂量并无显著差别,-阻滞剂剂量,23,仅服用临床试验剂量1-49%的患者，长期死亡率为3.4%；50%为6.9%；未用者18.8%,-阻滞剂剂量,24,低、高剂量-阻滞剂对犬急性心梗模型的儿茶酚胺与电生理特性的影响启示：及时用药比用多少剂量更重要！,急性心梗后-阻滞剂的应用,抗心律失常药,26,心律失常抑制试验CardiacArrythmiaSuppressionTrial,氟(英)卡胺安慰剂(n=730）(n=725)_平均治疗天293300心律失常死亡33(4.5%)9(1.2%)总死亡56（7.7%）22(3.0%)_,Dr.Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏(30次/h),NEnglJMed1991;324:781,抗心律失常药物再评价,28,心脏骤停,心衰,抗心律失常药死亡率增加的原因,负性肌力作用,致心律失常作用,阿基利的足跟,29,负责任的心内科医生,不是能开抗心律失常药而是能告诉病人何时该用抗心律失常药,只有心律失常危险性AAD危险性时才用,只有危及生命和带来严重后果的心律失常才治!治疗目标不只是减少心律失常，而是提高远期生存率!重在控制急性发作与症状，远期预防为选择性治疗，需慎重,30,抗心律失常药物再评价,普罗帕酮美西律-阻滞剂胺碘酮维拉帕米中药：稳心颗粒？,31,胺碘酮对心梗患者死亡率的影响,阻滞Ikr352:2585,39,Vreede-SwagemakersJJ.JAmCollCardiol.1997;30:1500-1505.,LVEF,%SCAVictims,7.5%,5.1%,2.8%,1.4%,LVEF与SCA的相关性,稳心颗粒治疗心律失常专家共识,中国心律学会中西医结合学会脑心同治专家委员会,共识起草专家（姓名次序按姓氏笔画排列）,丁燕生邢雁伟刘红旭杨杰孚杨新春吴林张海澄张萍昃峰周玉萍顾复生郭继鸿郭静萱鲁卫新,背景,心血管领域当今热点：寻求安全有效的抗心律失常药稳心颗粒：30年研发历史成果丰富、值得总结共识目的：推动稳心颗粒的临床应用与研究更加规范和深入,30年研发历史三个阶段、四个方面：1、从临床细胞电生理临床2、从中医理论西医机制；3、从国内国外；4、从一般心律失常治疗房颤治疗,研究发展史,组方,中医医生临床研究（1987-1996）,1987年稳心颗粒治疗心律失常被列为中医科学院研究课题1991年“八五”中医药国家科技攻关课题1995年卫生部新药证书1996年通过国家“八五”攻关课题验收与鉴定，进入国家基本医疗保险药品目录,1.1.对乌头碱诱发性心律失常的预防作用【1】表一、预防乌头碱诱发性心律失常组别剂量相当成人给药心律失常（分）g/kg用量倍数途径开始时间持续时间水对照组灌胃8.304.88114.5037.26大剂量组1820灌胃39.8228.39*71.2731.20*小剂量组4.55灌胃16.207.74*91.4034.92苯妥英钠组0.110灌胃10.506.3393.5038.68,*与对照组比，t-检验p0.05,*p0.01结论：对乌头碱诱发的心律失常有明显的预防作用，大小不同剂量组比对照组心律失常开始时间分别延长4.79倍和1.9倍，持续时间各缩短37.99%和20.18%，疗效优于苯妥英钠。,实验性心律失常的预防,【1】郭力，李彧等.稳心颗粒抗实验性大鼠心律失常作用的研究J.北京中医药大学学报,2013，36(7):472-475,47,1.2.对氯化钡诱发性心律失常的预防作用【1】表二预防氯化钡诱发性心律失常的作用组别剂量途径心律失常延续时间（分）p值水对照组灌胃50.5031.55大剂量组18g/kg灌胃18.968.570.05小剂量组4.5g/kg灌胃31.8918.63利多卡因组5mg/kg注射18.2220.570.05,结论：能明显预防氯化钡所致的心律失常，其中：大剂量组心律失常发作的持续时间比对照组缩短62.4%，疗效与利多卡因相似。,【1】郭力，李彧等.稳心颗粒抗实验性大鼠心律失常作用的研究J.北京中医药大学学报,2013，36(7):472-475,实验性心律失常的预防,48,1.3.对肾上腺素诱发性心律失常的预防作用表三预防肾上腺素诱发性心律失常的效果组别剂量心律失常（分）g/kg开始时间持续时间水对照组0.801.40315.7200.3大剂量组187.606.79*242.2170.6小剂量组4.55.154.46*285.4187.4苯妥英纳组0.117.1022.53*163.6161.7,*与对照组比，t-检验p0.05结论:能够预防肾上腺素诱发的心律失常，稳心颗粒剂大小剂量组心律失常开始时间较对照组各延迟9.5倍、6.4倍；持续时间各缩短23.28%、9.60%，但疗效不如苯妥英纳。,实验性心律失常的预防,1.4.对异丙肾上腺素诱发性心律失常的抑制作用【2】,研究对象：雄性SD大鼠心肌缺血模型,2XingY,GaoY,ChenJ,etal.Wenxin-KeliRegulatestheCalcium/Calmodulin-DependentProteinKinaseIISignalTransductionPathwayandInhibitsCardiacArrhythmiainRatswithMyocardialInfarctionJ.EvidBasedComplementAlternatMed,2013,2013:464508.,实验性心律失常的预防,稳心颗粒中甘松提取物对钠、钙、钾通道具有浓度依赖性阻滞作用，兼有I类、III类、IV类等多种抗心律失常药物作用,多离子通道阻滞作用,51,不同浓度的甘松对兔心室肌细胞钠电流的阻滞作用【3】,【3】唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响J.中华心血管志,2004,32(2):267-270,钠通道阻滞作用,不同浓度甘松对兔心室肌细胞钙电流的阻滞作用【3】,【3】唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞钠钙通道的影响J.中华心血管志,2004,32(2):267-270,钙通道阻滞作用,不同浓度甘松对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流Ito抑制作用【4】,【4】胡朗吉,葛郁芝,罗骏,等.甘松挥发油对大鼠心室肌细胞瞬时外向钾电流的影响J.时珍国医药,2009,20(8):1843-1845,钾通道阻滞作用,研究结果：稳心颗粒1、明显抑制晚钠电流，2、减少早后除极、迟后除极及T波电交替的发生3、预防和减少恶性室性心律失常,国际心脏电生理学家杰弗逊大学医学院MainLineHealth心脏中心,严干新：明显抑制晚钠电流（2005-2008）,慢钠通道阻滞作用,55,对心肌收缩力的作用,Antzelevitch【8】：稳心颗粒剂量依赖性的增强楔形心室肌块收缩力,对单个心肌细胞研究显示：稳心颗粒对单个心肌细胞ICa电流有明显的抑制作用和负性肌力作用。,对冠状动脉灌注的右心室楔形标本研究显示：稳心颗粒使楔形心室肌的收缩力呈现浓度依赖性加强。,【8】MinouraY,PanamaBK,NesterenkoVV,etal.EffectofWenxinKeliandquinidinetosuppressarrhythmogenesisinanexperimentalmodelofBrugadasyndromeJ.HeartRhythm,2013,10(7):1054-1062.,循证医学临床试验（2010-2012）,组长：国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院目的：进一步评价步长稳心颗粒治疗心律失常（房早、室早）的安全性和有效性。设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照优效性设计、竞争性入组。（全国60家医院）样本量：共2400例房早稳心颗粒组：600例安慰剂组：600例室早稳心颗粒组：600例安慰剂组：600例,国际研究注册号：ChiCRT-TRC-12002159,循证医学临床试验参研单位,注：FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室早次数疗效分布，稳心颗粒组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P0.05)。,循证医学临床试验结果：明显减少动态心电图室早与房早负荷,循证医学临床试验：显著改善症状,注：稳心颗粒组与安慰剂组用药后的评分均比用药前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义(P0.001)，用药后及前后差值组间差异均有统计学意义(P0.05)。,谢谢!,ICDVSADD：完胜,救命神器：ICD,1.TheAVIDInvestigators.NEnglJMed.1997;337:1576-1583.2.KuckKH.Circulation.2000;102:748-754.3.Connolly.Circulation.2000;101:1297-1302.4.MossAJ,etal.NEnglJMed.1996;335:1933-1940.5.BuxtonAE,etal.NEnglJMed.1999;341:1882-1890.6.MossAJ,etal.NEnglJMed.2002;346:877-883.7.BardyGH,etal.NEnglJMed.2005;352:225-237.,ICD放电造成的悲剧,ICD放电增加死亡率,索他洛尔全因死亡+全因电击,PacificoA,HohnloserSH,WilliamsJHetal.Preventionofimplantable-defibrillatorshocksbytreatmentwithsotalol.d,l-SotalolImplantableCardioverter-DefibrillatorStudyGroup.NEnglJMed.1999;340:1855-1862.,48%,1年内ICD放电率:单剂受体阻滞剂38.5,Sotalol24.3,胺碘酮受体阻滞剂10.3,JAMA2006；295:165-71,OPTIC试验胺碘酮联合受体阻滞剂对ICD术后放电的影响,38.5,24.3,10.3,ADD减少电击事件，增加ATP治疗比例,与电击相比，ATP治疗不增加死亡率,Survivalrates:NoVA(93.8%)ATP-only(94.7%)Shocktherapy(88.4%),Effectofshocks:Mortality(PainFREERxandRxII,EMPIRIC,PREPARE),ADD的益处,抑制室上性心律失常以及症状性非持续性室律失常频率减少不恰当电击抑制室律失常减少恰当电击减慢心动过速频率提高耐受性并增加ATP疗效预防和控制电风暴延长ICD电池寿命提高生活质量降低除颤阈值增加窦性心律控制降低ICD相关的住院率,70,谢谢!,71,CRT可逆转缺血性心肌重构Nordbeck：与植入ICD相比，植入CRT-D患者ES的发生率显著下降(0.6vs7，P0.01)。,心脏再同步化治疗,心律失常抑制试验,冠心病NSVT，心脏程序刺激下选用AAD预防SCD，仍未见死亡率降低,AAD,左侧交感神经节注射NGF后VF发生率增加10倍,Billman：对心梗后交感神经刺激诱发心源性猝死犬进行25年连续研究。首先结扎LAD制备陈旧心梗模型在劳力激发交感神经兴奋时阻断LCX，室颤诱发率达40%，切除左侧交感神经节后，室颤诱发率降至0,PharmacolTher2006111：808-835,交感神经与心梗后室律失常,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化,700例心梗后患者;其中约95%出院后2年内长期服用-受体阻滞剂SCD的发生情况与以往的研究结果有所不同受体阻滞剂可提高室颤阈值60%-80%，是美国FDA批准的唯一可用于预防缺血性心脏猝死的药物,HuikuriHV.JAmCollCardiol.2003;42:652-658.,TotalMortality,CardiacMortality,Non-SCD,SCD,CumulativeEvents(%),18,15,12,9,6,3,18,15,12,9,6,3,20,40,60,20,40,60,Follow-Up(months),Follow-Up(months),76,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化commonarrhythmiariskvariables,particularlytheautonomicandstandardECGmarkers,havelimitedpredictivepowerinidentifyingpatientsatriskofSCDafterAMIinthe-blockingera,HuikuriHV.JAmCollCardiol.2003;42:652-658.,77,受体阻滞剂时代MI-SCD的变化,HuikuriHV.JAmCollCardiol.2003;42:652-658.,ACS心律失常机制,急性缺血缺氧,自主神经影响,代谢产物作用,心腔壁张力改变,再灌注损伤,Arrhythmias,79,Tp-Te,W.Haverkamp,ThepotentialforQTprolongationandproarrhythmiabynon-antiarrhythmicdrugs:clinicalandregulatoryImplications.EuropeanHeartJournal(2000)21,12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,Tp-e与心梗预后（STEMI=525例、NSTEMI=859例）,AnnNoninvasiveElectrocardiol2012;17(2):8594,81,多形性室速发生机理,82,缺血性心律失常,早期（Ia、Ib）：30min内再灌注期：30min-6h亚急性期：6-72h慢性期：72h后,心脏交感神经密度与VF,交感神经纤维束分布于坏死与存活心肌交界处,正常心肌与炎性细胞浸润细胞交界处交感神经纤维密度增高,冠状动脉周围交感神经的小分支,交感神经纤维束分布于坏死与存活心肌交界处,Circulation.2000.101(16):1960-1969,既往有室性心律失常者，其心肌交感神经密度大于无室性心律失常者；,儿茶酚胺对心肌兴奋收缩偶联过程中Ca2转运模式图,冬眠心肌和猝死易感性HibernatingMyocardiumandVulnerablilitytoSCD,Canty:C