脓毒症和多器官发病机制及治疗.ppt

脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗,盛志勇全军烧伤研究所解放军三零四医院,脓毒症是由于,微生物侵入人体而引致的具有损伤性的激烈全身反应的一组临床症状,严重脓毒症脓毒性休克MODSMSOF,美国统计,每年计有约750,000例脓毒症（每1000人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为21000，年治疗费为167亿美元。每年估计200,000人死于脓毒症欧洲每年估计150,000死于脓毒症,脓毒症与其它严重病症的比较,NationalCenterforHealthStatistics,2001.AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.AngusDCetal.CritCareMed.2001(InPress).,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,SevereSepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,MortalityofSevereSepsis,AIDS*,SevereSepsis,AMI,BreastCancer,17,50,110,130,300,211000,215000,我国缺乏统计,由于人口较美国高5倍推算每年可能有300万例脓毒症病死率39%50%,严重脓毒症、MODS,是人类健康和经济的重大挑战已成为非心脏病死亡的主要原因,2002年巴塞罗那会议呼吁,全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。,由于1991年所商订的诊断指标过于“敏感”，特异性太差。2001年在华盛顿召开一次会议重订脓毒症的定义，共有代表欧美各学会29名代表参加。目标为：1、商讨当时脓毒症及有关病情定义的不足之处2、商讨如何改进脓毒症的诊断指标3、寻讨促进脓毒症诊断的准确性、可靠性以及临床实用性,脓毒症的临床表现,*一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼吸增快、白细胞数异常*炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高正常值2SD*血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧摄取率低下*代谢指标：胰岛素需要量提高*组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低*器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小板数减少或其他凝血异常，高胆红素血症,“诊断标准”不是“金标准”,仅是临床医生在作出治疗决心时作为参考,革兰阴性杆菌产生的脂多糖（内毒素）被认为是导致脓毒症的主要媒介。,金黄色葡萄球菌感染发生率正在逐年增高，耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA）已占50%90%。,烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁,革兰阳性球菌的毒性产物也能导致脓毒症,金黄色葡萄球菌产的致病组分,中毒性休克综合征毒素（TSST1）肠毒素B（SEB）超抗原细胞壁成分磷壁酸、肽聚糖、A蛋白胞外酶血浆凝固酶、透明质酸酶、溶脂酶,链球菌致病的组分,链球菌化脓性外毒素A(SPEA)链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ),LPSTNFIL-1,IL-6IL-8IL-18,SEB,IFN-、TNF-、NO等,炎症反应失控,休克、MODS,死亡,T细胞,Mon/M,IFN-,SEB单抗,SEB单抗,肽聚糖磷壁酸,细菌内毒素与外毒素有很强的协同作用可使各自的致死量降低100倍,动物实验：,严重烫伤、腹腔感染后6-24小时肝、肺小肠组织HMGB-1表达持续至伤后72小时局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器官功能损害关系密切,小鼠腹腔注射重组HMGB-1脓毒症表现大剂量攻击死亡,严重腹腔感染后给予正丁酸钠（HMGB-1抑制剂）降低动物脓毒症1-6天的死亡率,由于发现众多促炎细胞因子，兴起寻觅和合成中和或消除细胞因子拮抗剂的研究。但是动物实验有效，临床试用均告失败。,已试用的治疗方法大致分类,细菌产物调节剂抗内毒素，杀菌通透性增强蛋白(BPI)抗细胞因子IL-1ra，抗TNF，sTNFr等抗炎症药物糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂抗凝血剂重组人活化蛋白C，AT，尿激酶，肝素重组人组织型纤维溶酶原激活剂其他NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶受体拮抗剂等等。,虽然已投入了巨量的基础和临床研究，但其发病机制仍未完全阐明治疗仍感棘手。,临床试用失败可能原因,*单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子*治疗同时消除了炎症反应的有益效应*动物模型与人脓毒症真实情况不符*疾病不统一性；病人背景不一*治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成*治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一*人体反应不可能划一*不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱*发现晚期因子，如HMGB-1,上世纪90年代初后陆续发现抗炎症细胞因子,IL，IL10，IL13，TGF可溶性受体,Bone假说示意图,促炎机制,抗炎机制,脓毒症,正常状态,SIRS状态,CARS状态,MARS状态,代偿性抗炎反应综合征COMPENSATORYANTI-INFLAMMATORYRESPONSESYNDROME（CARS）,强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应,混合性抗炎反应综合征MIXEDANTI-INFLAMMATORYRESPONSESYNDROME(MARS),促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。,免疫失协调IMMUNOLOGICDISSONANCE,促炎与抗炎介质之间失去平衡持续的剧烈的炎症反应免疫抑制，继发感染炎症与免疫抑制反复交叉表现,最近研究认为对治疗脓毒症具有重大影响的病生变化,先天性免疫系统功能紊乱血管内皮细胞反应失常,先天性免疫系统中性粒细胞巨噬单核细胞淋巴细胞功能紊乱的证据,中性粒细胞凋亡降低持续炎症,C5a大量产生中性粒细胞功能,2019/12/9,中医内科学,2019/12/9,中医内科学,2019/12/9,中医内科学,A：35%96%TBSA（N=11）,B：7%30%TBSA（N=22）,C：正常对照（N=22）,烧伤病人与正常人PMN化学发光强度比较,时间(分),时间（分）,2019/12/9,中医内科学,脓毒症,无脓毒症,无脓毒症,发生和不发生脓毒症病人PMN化学发光强度比较,机体在感染和创伤刺激下，不仅释放促炎介质，同时也反馈性释放内源性抗炎介质（IL-4、IL-10、TGF）,“免疫抑制”,IL-10,CD14+单核细胞HLA-DR,ThierryFumeaux，2002,免疫功能,感染易感性,单核细胞HLA-DR的意义,THC,细菌,吞噬,抗原处理,抗原提呈,HLA-DR,TCR,抗原多肽,单核细胞/巨噬细胞,B细胞,T细胞,单核/巨噬细胞,活,化,CD14+单核细胞HLA-DR20%)16重度烧伤组31%50%(11%III20%)13中度烧伤组11%30%(III7080L/d滤膜面积1.6m2,大剂量地塞米松、山莨菪碱、潘生丁iv控制脓毒