套细胞淋巴瘤ppt课件

套细胞淋巴瘤诊治策略,1,概述,MCL患者的一线治疗,新药在MCL治疗中的作用,1,2,3,4,总结,2,欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型,3,folliculaire,22%,manteau,6%,diffusgrandescellulesB,35%,MALT,8%,z.marginale,3%,autres,6%,anaplasiqueT/null,2%,Tpripherique,7%,lymphoblastique,2%,Burkitt,1%,typeLLC,8%,Non-HodgkinsLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918,3,流行病学,诊断时的中位年龄为60-68岁男性中更常见，男女比例(3:1)大多数为晚期疾病（III-IV期）75-100%表现出弥漫性淋巴结病变淋巴结外疾病常见胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路多达70%患者骨髓受累脾肿大35-75%B症状（多达50%）,Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-963,4,套细胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）,5,MCL生物学：疾病的演变过程,NatRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.,6,临床预后指标：MIPI,影响OS的因素年龄体能指数LDHWBC,危险分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（6.0分）,Hosteretal.Blood2008;111:558.,7,Ki-67,Ki-67阳性细胞30%,DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387,CHOP,R-CHOP,8,MCL治疗策略,一线治疗,高强度治疗（65岁）,维持治疗,二线治疗,复发,移植,9,一线治疗方案,10,选择MCL的一线治疗原则,在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解最大的延长细胞毒治疗的时间间隔尽量不影响后续治疗使早期及晚期的药物副反应最小化,11,NCCN推荐MCL一线治疗方案,高强度方案,低强度方案,巩固治疗,12,HyperCVAD/MA可提高治疗反应,FFS,LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.,13,HyperCVAD/MA+AST显著提高生存,3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%,3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%,JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.,14,R-HyperCVAD/MA疗效显著,97例：ORR=97%,87%达CR；3yFFS64%，OS82%；长期随访：中位TTF4.6年，中位OS10年,JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.,15,R-HyperCVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：提高长生存,EFS,OS,AnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.,16,Nordic方案,GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;27,4yEFS（63%vs18%p0.001）PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）,5年未出现复发、进展及死亡病例！,17,欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验,R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAPASCT,目的：大剂量的Ara-C在MCL疗中的地位？,Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012,18,欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验,患者60-65岁体能评分0-2，分期II-IV期,8R-CHOP,6R-FC,IFN-维持（3MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）,利妥昔单抗维持（每2月1次直到进展,8个国家，n=560（2004年1月至2010年10月）,32,MCLElderly：诱导治疗的效果,R-FC组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡R-FC组出现更多疾病进展,NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.,33,MCLElderly：维持治疗,NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.,34,MCL中CHOPvsR-CHOP,OS,PFS,JClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92.,35,MCL一线治疗：总结,开始诊治时机尚未建立-无症状，惰性MCL可暂随访观察接受HiDAC或MRD已转阴的患者，能否从ASCT中进一步获益？年轻，合适移植的患者：-R-HiDAC为基础的化疗方案ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南老年，伴随基础疾病或不适合移植患者-R-苯达莫司汀（目前尚无R维持治疗的数据）-R-CHOPR每2月1次维持,36,MCLElderly研究：总结,诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长R-CHOPR维持4年OS87%长期利妥昔单抗维持低毒性,NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.,37,二线治疗方案,38,理想靶向治疗药物改变了MCL治疗常规,39,MCL二线治疗用药,新型药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米免疫调节剂来那度胺双功能基烷化剂苯达莫司汀分子靶向药物mTOR抑制剂Ofatumumab（西罗莫司）BTK抑制剂伊布替尼PI3K抑制剂idelalisib,40,来那度胺治疗原理,破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应通过免疫调节作用，刺激T细胞及NK细胞活性直接的抗增殖效应促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用,Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;27,41,MCL-001：来那度胺有效性,GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.,42,来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR、PFS及OS,GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.,43,过表达表达下调,Prez-GalnPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.,MCL患者中BCR,NF-B及PI3K/AKT/mTOR信号通路表达紊乱,44,Fostamatinib,IbrutinibAVL-292,Enzastaurin,BortezomibCarfilzomib,ABT-737ABT-199Obatoclax,IdelalisibIPI-145,Perifosine,EverolimusTemsirolimusRapamycin,45,Bortezomib蛋白酶体抑制剂,46,Bortezmib单药治疗RRMCL,47,硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发MCL,48,硼替佐米+利妥昔单抗,25例患者中，55%为FL，29%为MCLORR=40%，预估2年PFS为24%,Cancer.2011Jun1;117(11):2442-51.,49,50,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松,方案（21天1周期）硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8and11利妥昔单抗375mg/m2d1地塞米松40mgd14患者特点16位患者，中位年龄66岁，既往接受中位疗程数3（1-7）IV期：100%；IPI积分4,510位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性ORR：13/16（81%）CR7/16（44%）PR6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月,Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.,51,生存,Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.,PFS,OS,52,CR患者较PR患者获益多,PFS,OS,Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.,53,不良事件,Haematologica.2011Jul;96(7):1008-14.,54,研究结论,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL更具有积极意义硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL毒性反应尚安全CR是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素,55,IdelalisibP13K抑制剂,56,57,淋巴结肿大症状明显缓解,Blood.2014May29;123(22):3398-405.,58,Idelalisib,Blood.2014May29;123(22):3398-405.,59,IbrutinibBTK抑制剂,60,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,II期临床研究，n=111既往使用硼替佐米治疗人群主要试验终点ORR连续口服Ibrutinib560mg/d中位年龄68岁，既往接受化疗疗程数（中位数）3疗86%患者属于中高危MIPI,WangMLetal.NEJM2013,61,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,WangMLetal.NEJM2013,缓解率为68%，其中21%为CR，47%为PR,62,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:DOR,WangMLetal.NEJM2013,63,副反应,WangMLetal.NEJM2013,64,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:总结,具有目前单药治疗中最佳的药物疗效持续的Ibrutinib治疗,可使CR率随用药时间增长而升高毒副作用小仅7%