（应用化学专业论文）聚（N异丙基丙烯酰胺）羧甲基壳聚糖类智能水凝胶的制备及其性能研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 多年来，水凝胶作为载体制备药物控制释放系统一直是一个热门的研究课题。 自上世纪八十年代有人合成出一种温度敏感性水凝胶后，以温度敏感、p h 敏感和电 敏感水凝胶作为药物控制释放载体的研究逐渐成为一个热点。天然高分子因其生物 相容性好，易降解，无毒或低毒性等特点受到人们的青睐，因此通过对天然高分子 材料改性制备敏感性水凝胶的方法倍受重视。 本文选用n 异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 和一种天然高分子，壳聚糖衍生物一一 羧甲基壳聚糖为原料，采用物理交联法和电子束辐射交联法制备了具有温度p h 双 重敏感性的聚( n 异丙基丙烯酰胺) 羧甲基壳聚糖互穿网络水凝胶膜 ( p n i p a a 耐c m c s f i l m ) ，并研究了水凝胶在不同介质( 如去离子水、不同p h 值 的缓冲溶液等) 中的溶胀特性及低临界溶解温度( l c s t ) 的变化、辐照吸收剂量对 水凝胶溶胀性能的影响等。结果表明该水凝胶的溶胀率随着温度的升高而下降，其 l c s t 大致在3 2 - 3 3 之间，c m c s 的加入并没有提高p n i p a a m 的l c s t 。同时， 该水凝胶具有类似两性聚电解质的p h 敏感性，在室温下，该水凝胶在p h 2 左右的 缓冲溶液中溶胀率最小，而在p h 更低或较高时溶胀率较大；随着辐照吸收剂量的 增大，水凝胶溶胀率变小；水凝胶中p n i p a a m 的含量越高，溶胀率的变化越大； 水凝胶在缓冲溶液中的l c s t 降低至2 6 ，明显低于去离子水中的l c s t ：n c f l 4 ( n 口a a m ：c m c s ( w w ) = l ：4 ) 在去离子水中没有温敏性，而在p h 2 缓冲溶液中水 凝胶随着温度的变化出现非连续性体积相转变，在p h s 缓冲溶液中则呈现连续性体 积相转交现象。因此，将p h 与温度条件相结合可以控制p n i p a a i l l c m c s 互穿网 络水凝胶膜的溶胀率变化特性。 利用c m c s 与c a 2 + 之间的离子螯合作用，制备了p n i p a a m c m c s 半互穿网络 的水凝胶钙小球。在光学显微镜下观察了小球的逐层交联的现象，并用数码相机记 录下小球动态交联过程中的形貌变化。该小球同时具有温度和p h 双重敏感性，在 温度低于l c s t 条件下溶胀，高于l c s t 时收缩；在p h1 2 ( 模拟胃液环境) 的缓 冲溶液中溶胀率较小，而在p h7 4 ( 模拟肠道环境) 的缓冲溶液中溶胀率较大。选 用考马斯亮兰( c o o m a s s i eb r i l l i a n tb l u e ，c b ) 作为模型药物进行了模拟胃肠道释放 上海大学硕士学位论文 体系研究，结果表明小球具有较高的药物包埋率，在p h 7 4 缓冲溶液中的累积释放 量远远大于p h l 2 中的释放量，具有明显的定位控释效果。 另外，本文采用接枝法对羧甲基壳聚糖( c m c s ) 进行改性，以过硫酸钾( k p s ) 为引发剂，将n - 异丙基丙烯酰胺接枝于羧甲基壳聚糖主链上，合成了羧甲基壳聚糖 与聚( n - 异丙基丙烯酰胺) 的接枝共聚物( c m c s g p n i p a a m ) ，并且利用羧甲基壳 聚糖与钙离子交联制备了具有梳型结构的快速响应水凝胶。采用f t i r 和1 h - n m r 对接枝共聚物进行结构表征，采用浊度法分别测定了接枝共聚物在去离子水、不同 浓度的氯化钙溶液中的l c s t ，以及快速响应和可逆响应性能。结果表明，在去离 子水中，接枝聚合物的l c s t 随着接枝率的升高而降低；该接枝共聚物在氯化钙溶 液中的l c s t 明显低于去离子水中的l c s t ，并且随着氯化钙浓度的增大而降低。 接枝聚合物在2 分钟内对温度变化具有快速可逆响应性能。采用重量法测定了水凝 胶的温度响应性能，在5 分钟内水凝胶发生了明显的体积变化；用原子力显微镜观 察了该接枝共聚物在不同温度和介质中胶束颗粒的形貌和粒径。同时，选用考马斯 亮兰作为模型药物，测定了接枝共聚物胶束包埋药物的体外模拟动态释放及累积释 放曲线。 关键词：羧甲基壳聚糖；n - 异丙基丙烯酰胺；互穿网络水凝胶；电子束；温度敏感 性；p h 敏感性；药物释放 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t an o v e l t y p e o f i n t e r p e n e t r a t i n gp o l y m e rn e t w o r k s ( i p n ) h y d r o g e lf i l mo f p o l y ( n i s o p r o p y l a e r y l a m i d e ) c a r b o x y m e t h y lc h i t o s a nw a sp r e p a r e db yt h r e es t e p s ：a c o p o l y m e ro fp n i p a a m ，c m c sw a sp r e p a r e df i r s t l yb yp o l y m e d z i n gt h en i p a a mi n t h ea q u e o u ss o l u t i o nm i x t l b eo fn i p a a ma n dc m c sw i t ht h ei n i t i a t o ro fp o t a s s i u m p e r s u l f a t ea k p s ) ；t h ec o p o l y m e ro fp n m a a m ，c m c sw a st h e np h y s i c a l l yc r o s s l i n k e d w i t hc 矿+ i o ns e c o n d l ya n dt h ei p nh y d r o g e lm e m b r a n ew a so b t a i n e db yi r r a d i a t i n gt l l e c re r o s s l i n k e dp n l p a a m c m c si ns w e l l e dp o s i t i o nw i t he l e c t r o nb e a ma tl a s t t h e e f f e c t so ft h ef e e dr a t i oo fc o m p o n e n t s ，s w e l l i n gm e d i u ma n di r r a d i a t i o nd o s eo nt h e s w e l l i n ga n dd e s w e l l i n gp r o p e r t i e so ft h eh y d r o g e lw e r es y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d 1 1 1 e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ei n t r o d u c t i o no f c m c sd i d n ts h i f tt h el c s t ( a t3 2 0 c ) ，s i m i l a rt o t h ep u r ep n i p a a mh y d r o g e l i ta p p e a l p 甜t h el o w e s ts w e l l i n gr a t i oa tp h2c o m p a r e d w i t ht h a ti nt h er a n g eo f p h1t 01 0 t h e r ew a sl i t t l ei n f l u e n c eo f i r r a d i a t i o nd o s eo nt h e t h e r m o - a n dp h - s e n s i t i v i t yo f t h ei p n h y d r o g e l s ，o n l yd e c r e a s e dt h es w e l l i n gr a t i oi nt h e m e d i u m t h en c f l 4 ( p n i p a a m ：c m c s = l ：4w w ) h y d r o g dw a sn o tt h e r m o - s e n s i t i v e i nd i s t i l l e dw a t e r , w h e r e a ss h o w e da no b v i o u sd i s c o n t i n u o u sv o l u m ep h a s et r a n s i t i o ni n p h2b u f f e ra n dt h eac o n t i n u o u so n ei np h8b u f f e r , r e s p e c t i v e l y c o n s e q u e n t l y ，a c o m b i n a t i o no f p ha n dt e m p e r a t u r ec a l lb ec o u p l e dt oc o n t r o lt h er e s p o n s i v eb e h a v i o ro f p n i p a a m c m c sh y d r o g e l s m o r e o v e r , an o v e lt h e r m o - a n dp h - r e s p o n s i v es e m i i n t e r p e n e t r a t i n gp o l y m e rn e t w o r k ( s e m i i p n ) h y d r o g e lh e a d sw e r ep r e p a r e db a s e do nt h ep n i p a a ma n dc a r b o x y m e t h y l c h i t o s a nb yc r o s s l i n k i n gw i t hc a 2 + i o n s t h e s eb e a d ss h o w e da c o n t i n o u s l yv o l u m ep h a s e t r a n s i t i o na si n c r e a s i n gt h et e m p e r a t u r ea n dh a dh i g h e rs w e l l i n gr a t i oi np h1 2b u f f e r a n dl o w e rs w e l l i n gr a t i oi np h7 4b u f f e rs o l u t i o n c o o m a s s i eb r i l l i a n tb l u e ( c b ) w a s c h o s e da sm o d e ld r u ga n de n c a p a s u l a t e di nt h eh y d r o g e lb e a d sw i t hg r e a tl o a d i n g e f f i c i e n c y t h ec u m u l a t i v er e l e a s ep r o f i l eo fc bw a ss t u d i e di np h1 ：2a m d7 4b u f f e r s o l u t i o n sa t3 7 0 c ( s t i m u l a t i n gt h eg a s t r i ca n di n t e s t i n ef l u i de n v i r o n m e n t s ，r e s p e c t i v e l y ) h i 上海大学项士学位论文 t h er e s u l t ss u g g e s t e dt h e s es e m i - i p nh y d r o g e lb e a d sm a yb es u i t a b l ef o rt h es i t e - s p e c i f i c o r a ld r u gr e l e a s e ds y s t e m s at h e r m o - r e s p o n s i v eg r a f tc o p o l y m e rc m c s - g p n i p a a mw a ss y n t h e s i z e db a s e do n c a r b o x y m e t h y lc h i t o s a n ( c m c s ) a n dn i s o p r o p y l a e r y l a m i d e ( n i p a a m ) u s e dk p sa s i n i t i a t o r t h ec o m b - t y p eg r a f th y o r o g e lw a sp r e p a r e db yt h ep h y s i c a lc r o s s l i n k i n go f e a r b o x y m e t h y lc h i t o s a nw i t hc a 2 + i o n f t ts p e c t r o m e t e ra n d1 h - n m r w e r ea p p l i e df o r t h ev e r i f i c a t i o no ft h eg r a f tc o p o l y m e rs t r u c t u r ea n dt h em i c e l l ec o n f i g u r a t i o nw a s o b s e r v e db ya f m t h el c s t so f t h eg r a t tc o p e l y m e ri nd i s t i l l e dw a t e r , d i f f e r e n tc a c l 2 s o l u t i o n sw e r es t u d i e db yu v - v i ss p e c t r o m e t e r t h er a p i dr e s p o n s et ot e m p e r a t u r ew a s s t u d i e db yt h ed e t e r m i n a t i o no ft h et r a n s m i t t a n c eo fg r a t tc o p o l y m e rs o l u t i o na n dt h e s w e l l i n gr a t i oo ft h eh y d r o g e l i nd i s t i l l e dw a t e ra t2 0 a n d3 t ca l t e m a t i v e l y c o o m a s s i eb r i l l i a n tb l u ew a sc h o s e na sm o d e ld r u ga n de n c a p s u l a t e di nt h eg r a r c o p o l y m e rm i c e l l ea tt h et e m p e r a t u r ea b o v et h el c s ta n dt h ed y n a m i ca n dc u m u l a t i v e r e l e a s ep r o f i l e sw e r es t u d i e di np h y s i c a ls o d i u mc h l o r i d es o l u t i o na t3 7 。c 而er e s u l t s s h o w e dt h a tt h el c s to fc m c s - g - p n i p a a mm o v e dt ol o w e rt e m p e r a t u r ea st h eg r a f t y e i l di n c r e a s e d t h el c s ti nc a l c i u mc h l o r i d e s o l u t i o ni sm u c hl o w e rt h a nt h a t i n d e i o n i z e dw a t e r t h ec i v i c s - g - p n i p a a ma n di t sc o m b - t y p eg r a f th y d r o g e lh a v e e x c e l l e n t r a p i dr e s p o n s i v e p r o p e r t y t h e a f mo b s e r v a t i o n s h o w e d t h a t c m c s g - p n i p a a mc o p o l y m e ra p p e a r e dg r a n u l ei nd e i o n i z e dw a t e ra th i 曲t e m p e r a t u r e a n dd i s p e n s e da tl o wt e m p e r a t u r e ，w h e r e a sa g g r e g a t e di nc a l c i u mc h l o r i d es o l u t i o na t l o w e rt e m p e r a t u r e t h es t u d yo fm o d e ld r u g ( c b ) r e l e a s es y s t e ms u g g e s t e dt l l a tt h e g r a r i n gc o p o l y m e rf o r mm i e e l l ew h e ni n j e c t e di n t op h y s i o l o g i c a ls o d i u mc h l o r i d e s o l u t i o n ，a n dh a ss o m ee f f e c to nt h es u s t a i n e dr e l e a s eo f m o d e ld r u g ( c b ) k e yw o r d s ：c a r b o x y m e t h y lc h i t o s a n ；p o l y ( n i s o p r o p y l a c r y l a m i d e ) ；i p nh y d r o g e l ； e l e c t r o nb e a m ；t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v e ；p h s e n s i t i v e ；d r u gr e l e a s e i v 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究 工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已发表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本 研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢 意。 签名： 型：熊日期五丛i ：兰! 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅； 学校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 上海大学硕士学位论文 1 1 智能水凝胶 第一章前言 智能水凝胶是一种新型智能材料，它的发现始于1 9 7 5 年。智能材料与智能结 构系统是近年来发展最快的领域之一，自从1 9 8 8 年9 月在美国弗吉尼亚大学召开 了关于“智能材料结构和数学问题”专题学术讨论会以来，智能材料系统的研究在 世界范围内已成为材料科学与工程领域中的热点之一，甚至有人把下一世纪称为智 能材料世纪。目前研究最多的刺激响应型聚合物是水凝胶。水凝胶是介于液体和固 体之间的三维网络或互穿网络，是一种能显著地溶胀于水但在水中并不能溶解的亲 水聚合物凝胶。智能水凝胶( s m a r t h y d r o g e l s ) 是一类对于外界环境微小的物理和化 学刺激，其自身性质会发生明显变化的水凝胶叫。这些刺激信号包括温度”、p h ”1 、 离子强度m 、光( 紫外光”或可见光嘲) 、电场“”和特异化学物质“”等，其中尤以温 度和p h 响应性智能水凝胶的研究最为活跃，因为温度和p h 是人体最重要的两个 生理参数。 1 1 1 温度敏感性智能水凝胶 有一些水凝胶当温度升高到某一值以上时会发生从溶胀的透明状态到消溶胀的 不透明状态的变化，在这一温度附近的溶胀比变化往往可达几倍到几十倍。如果将环 境温度降到这一温度以下，凝胶状态能发生可逆变化，这一温度称为该水凝胶最低临 界共溶温度( t h el o w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，l c s t ) 。具有这种性质的水凝胶 被称为温度敏感性水凝胶，即熟敏性水凝胶( t e m p e r a t u r e - s e n s i t i v eh y d r o g e l ) 1 1 2 。首 先观察到水凝胶熟敏性的是t a n a k a 等人“”，他们发现用n ，n 一亚甲基双丙烯酰胺交 联的聚n 一异丙基丙烯酰胺的水凝胶在某一临界温度附近，随温度的微小变化，其体 积变化可达几十至几百倍。这类水凝胶结构中具有一定比例的亲水和疏水基团，温度 上海大学硕士学位论文 的变化可以影响这些基团的疏水作用和大分子链间的氢键作用，从而改变水凝胶的 网络结构，产生体积相变。温敏水凝胶有高温收缩和低温收缩两种类型。 有关这种相转变的物理机理和本质现在仍不清楚，最初人们认为交联网上离子 化电荷的静电相互作用是凝胶发生热敏性相转变的根本原因“”，但1 9 8 8 年h i r o k a w a 等在非离子水凝胶中也发现了这种相转变“”，h o f f m a n 和f r e l t a s 等也证实 了非离子性的聚( n ，n 一二乙基丙烯酰胺) 水凝胶和聚( n 异丙基丙烯酰胺) 水凝胶的 热敏性相转变”。热敏性水凝胶的这种相转变过程无法用传统的高分子理论，如f l o r y - h u g g i n s 模型来解释，而只能用相转变过程中水凝胶骨架上亲水基团、憎水基团 以及水之间的相互作用来解释，目前较容易被人接受的观点是水凝胶的敏感性相转 r 1 们 变是由交联网络的亲水一疏水性平衡受外界条件变化而变化引起的一。在外界温度 低于l c s t 时，凝胶网络中高分子链上的亲水基团通过氢键与水分子结合，凝胶吸 水溶胀。温度上升时，这种氢键作用减弱，而高分子链中疏水基团间的相互作用加 强，凝胶逐渐收缩。温度上升至l c s t 以上，疏水作用成为主要作用力，高分子链 通过疏水作用互相聚集，凝胶发生相变，溶胀率急剧下降。所以，可以通过在凝胶 的骨架中引入不同亲、疏水基团以改变凝胶网络的亲水疏水比，从而达到改变水凝 f 2 1 2 3 1 胶l c s t 的目的 。 s h i b a y a m a 等“1 用热收缩法分别研究了n 异丙基丙烯酰胺( n i p a a m ) 与丙烯酸 ( a a o 和n ，n 一二甲基丙烯酰胺( d m a a ) 共聚温敏凝胶的热敏性，说明随着共聚物中 亲水单体a a c 含量的增加，凝胶的l c s t 呈不连续升高，当a a c 含量达到一定量时， 凝胶的l c s t 可以达到6 0 ，远大于p n i p a a m 的3 l ；而对于d m a a 单体，随着 d m a a 含量的增加，凝胶的l c s t 持续升高，d m a a 为一定量时，l c s t 最高为 4 0 。b r a z i l 等瞄】用自由基共聚的方法合成甲基丙烯酸( m a a ) 和n i p a a m 水凝胶， 研究m a a 含量对凝胶l c s t 的影响。幺果发现：随着m a a 含量的增加，凝胶的l c s t 增加，温度响应速度也迅速增加：当m a a 达到2 5 以上时，凝胶的l c s t 下降，凝胶 快速相转变现象消失。h a h n 采用不同的阳离子、阴离子及两性离子单体与 n i p a a m 进行自由基共聚，制备一系列含不同基团及电荷密度的p n i p a a m 共聚物， 运用光散射等方法测试了共聚物凝胶在不同溶液中的热敏性，实验说明共聚后阳离 2 上海大学硕士学位论文 子共聚物水凝胶的l c s t 变化不大，但阴离子共聚物的l c s t 明显增大，特别是在 n a c l 溶液中相分离的现象格外明显。 热敏性水凝胶还可以通过选用具有温度敏感性的交联剂来制备”。这种杂化水 凝胶具有类似蛋白质分子长链的盘旋结构，随着温度的改变，分子链发生构象变化， 形成折叠缠绕的线团从而导致水凝胶体积收缩。这类新型的水凝胶为热敏性水凝胶 的合成开拓了一个新的途径。 1 1 2p h 敏感性水凝胶 水凝胶的p h 敏感性是指凝胶随环境酸度的变化而发生的溶胀体积不连续变化。 水凝胶的p h 敏感性最早是由t a n a k a 在测定陈化的丙烯酰胺凝胶溶胀比时发现的 。一般来说，具有p h 响应性的水凝胶，如聚丙烯酸聚醚互穿网络凝胶都是通过 交联而形成大分子网络，网络中含有酸性( 碱性) 基团，随着介质p h 值、离子强度 的改变，这些基团发生电离，导致网络内大分子链段间氢键的解离，引起不连续的 体积溶胀变化。 这类水凝胶根据敏感性基团的不同可分为阴离子、阳离子和两性离子三种类型。 阴离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为- c o o h ，对聚丙烯酸类水凝胶而 言，一般在p h 值较低的介质中处于收缩状态，在p h 值处于弱酸至弱碱之间时，溶 胀率急剧增大，当介质的碱性再大时，凝胶又处于收缩态。这主要是因为在介质的 p h 值较低时，此类水凝胶可离子化基团的离解度低，静电斥力对凝胶的溶胀几乎没 有贡献，此外在p h 值较低下，阴离子基团之间存在较强的氢键使得凝胶缠绕在一 起呈收缩态，水分子难以进入凝胶；随着p h 值升高，中和作用增强，离解度迅 速增大，静电斥力使网络形交加大，溶胀率逐渐增大；当p h 继续升高时，离解度 趋于完全，而且随着胶内、外离子浓度基本相等，凝胶外的渗透压趋于零，凝胶逐 渐收缩。阳离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为氨基，如n ，n 一二甲 基乙基氨乙基甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡啶和丙烯酚胺，其p h 敏感性主要来自氨 基的质子化，氨基越多，水凝胶水化作用越强，平衡溶胀率越大。其溶胀机理与阴 离子型相似。“。两性p h 敏感性水凝胶同时含有酸碱基团，其p h 敏感性来源于高分 上海大学硕士学位论文 子网络上的两种基团离子化，酸性基团在低p h 时离子化，碱性基团在高p h 时离子 化，故两性水凝胶在高低p h 值处均有较大的溶胀率，而在中间p h 值处其溶胀率较 小。此外，交联剂用量、单体浓度以及交联剂的官能度数会直接影响网络的结构， 对凝胶的溶胀率有很大的影响，国内的陆大年等采用自由基水溶液聚合法合成了 聚丙烯酸水凝胶，并较系统地探讨了原料配比及交联剂对p h 敏感性的影响。 e m m a n u e loa k a l a 等1 用n , n - - 二甲基丙烯酰胺、n - 异丁基丙烯酰胺、丙烯酸、 4 ，4 二( 甲基丙烯酰胺) 偶氮苯和n 一脂肪基一o _ 甲基丙烯酰胺合成了一种新颖的p h 敏感水凝胶。他们研究了脂肪基( 丙炔基、己烷基、十二烷基) 的链长和含量对溶胀 动力学的影响，发现支链的水解速率依赖于脂肪基的链长和可水解共聚单体在网络 结构中的含量。c h i u h s i n - c 等跚研究了丙烯酸对p h 敏感葡聚糖水凝胶的制备和溶 胀性能的影响。甲基丙烯酸葡聚糖酯( m a - d e x t r a n ) 和丙烯酸共聚物的交联密度由于 丙烯酸的架桥作用而随丙烯酸含量的增加而增大，从而导致该水凝胶具有更大的溶 胀度。 1 1 3p h 温度双重敏感性水凝胶 在人体体液这种复杂的环境中，水凝胶受到p h 和温度等多种刺激作用，尤其 p h 和温度是人体最重要的两个生理指标，随着多肽药物，基因药物的出现，许多研 究人员对既p h 敏感又温敏的共聚物非常感兴趣，因此p h 温度双重敏感水凝胶的 研究成为一个热点，这方面的报道非常多。t 雅嘲以具有温敏性的n i p a a m 和具有 p i - i 敏感性的n n 一二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺为单体共聚，形成的水凝胶在p h 7 4 ，温度为3 7 时发生相变，胰岛素在其中的释放发生明显变化。黄月文等”1 合成 了聚( n 一异丙基丙烯酰胺) 丙烯酸类温度p h 敏感水凝胶，并在此水凝胶中包埋 抗结肠癌药物阿司匹林。研究表明在p h = 7 4 的介质中，3 7 时阿司匹林在水凝胶 膜中的释放比2 5 时的快，而在3 7 下，p h = 7 4 的介质中阿司匹林的释放比p h = 1 0 的快得多，因此可将阿司匹林大部分定向到肠中释放。e t t u ok o k u f u t a 嘲合成了四 种不同结构的p ( n i p a a m a a c ) 凝胶，测试了在p h = 3 和p h = 1 0 时凝胶的溶胀及与 温度的关系，发现电荷的分布对凝胶的溶胀行为有很大影响，这一结论不能用传统 4 上海大学硕士学位论文 的渗透压理论来解释。另外，试验表明羧基和酰胺之间的氢键在p h 旬时对水凝胶 的收缩有很大的影响。 1 2 智能水凝胶的最新研究热点 智能水凝胶具有自动的感应一制动功能，但是无论什么类型的凝胶目前普遍都存 在响应速率慢，力学性能差特别是在溶胀状态下强度低，难以成型等缺点，使其应 用受到了限制，因此提高凝胶的响应速率以及改善凝胶力学性能是当前凝胶研究与 开发的一个重要课题。 1 2 1 互穿聚合物网络水凝胶( i p n ) 互穿聚合物网络( i p n ) 是两种或两种以上交联聚合物通过网络的互相贯穿缠结 而成的聚合物共混物。1 p n 既可以由单体共聚而成，又可以通过大分子后交联形成。 它有两种类型：一种称为半i p n ，其内部只有一种组份是交联的，而另一聚合物以 线形链存在，每条线形分子链通过不同网络互穿在产物中；另一种类型是两个组份 均以网络形式互穿在一起称为全i p n 。 i p n 的制备方法一般来说主要有顺序和同步两种方式。顺序方式即是首先合成 一种交联聚合物网络，然后将另一种聚合物合成所需的单体、交联剂和引发剂等在 前一种聚合物网络中溶胀和形成自己的大分子链。同步方式则是将合成两种聚合物 网络的单体或线性齐聚物以及催化剂和引发剂混合，通过各自不同类型的聚合反应 形成各自的网络链或线性大分子。但以相当的速率来控制两种聚合反应是很困难的。 常用的方法是热聚合和光聚合，两种方法都不适宜制备大尺寸的i p n 样品，因为 热聚合中很难维持均一的温度而光聚合光不能均匀地穿透厚的样品。由于聚合体系 前端在反应初始几秒钟可以达到近2 0 0 c 的高温，而在此高温下，两种反应的速率 接近相等，链增长较为均匀。为此，j o h na p o j m a n 1 等人提出了一种新的同步 上海大学硕士学位论文 i p n ( s i n ) $ 1 j 备方法一二元前端聚合，其原理是利用两种不同且互不干涉的聚合历 程的前端热扩散而实现同步互穿，其前端的瞬间反应和高温下( 近2 0 0 ( i ? ) 两种反 应的速率接近相等，链增长均匀。这种方法尤其适合用光引发和热引发很难制备的 发生严重相分离的大尺寸i p n 样品( 直径可达5 e r a ) 。而且这种方法比传统聚合方法 有降低能耗、减少副产物、产物形态单一的特点。此外，还有一些特殊的合成方法， 如采用冷冻一融溶方法合成n i p a a m p v a ( 聚乙烯醇) 水凝胶，这主要是与p v a 的 特性有关，这种方法合成的凝胶是一种物理交联水凝胶，它在一定范围内具有稳定 性 i p n 作为一类新型聚合物共混物和一种新的共混改性技术，特别是它独特的 化学共混方法和网络互穿结构及强迫互容、界面互穿、协同作用等特点，引起了人们 的极大兴趣。陈义康等h 2 1 以n 一乙烯基毗咯烷酮( n v p ) 为单体、n ，n 一亚甲基双丙烯 酰胺( b i s ) 为交联剂、过硫酸铵( a p s ) 为引发剂，在聚乙烯醇( p v a ) 水溶液中原位聚 合制备了半互穿网络结构( s e m i i p n ) 的复合聚合物，并用红外光谱、表面接触角、 吸水率以及拉力测试对材料的结构和性能进行了表征。结果表明：所制备的材料具有 温敏特性，当交联剂用量达到一定值时，s e m i i p n 膜的伸长率和弹性模量都存在一个 最大值；增加p v a 的用量，s e m i i p n 膜的表面接触角减小，伸长率和弹性模量则增 加明显。w e ix u e 分别引入双正丙基丙烯酰胺( d p a m ) 、双正辛基丙烯酰胺 ( d o a m ) 和双十二烷基丙烯酰胺( d d a m ) 作为共聚单体与n i p a a m 合成水凝胶。 引入以上共聚单体不但可以提高水凝胶的机械性能，还可以增强水凝胶的疏水性能， 同时保持了温度敏感的性能。朱健等1 制备了对温度和p h 具有双重敏感性的 洲a 腰，n i p 从m 互穿网络( i p n ) 材料，测定了i p n 的平衡溶胀度和在不同温度和 p h 中的溶胀度变化的行为。结果显示，这种材料能分别在3 2 和p h 为5 5 发生溶 胀行为的突变，溶胀度突变范围明显高于以往文献所报道的类似材料的变化值。根 据它在温度变化和p h 值变化中的溶胀行为可以得知，在网络中这两种分子链是独 立作用的，但是相互之间又有影响。 6 上海大学硕士学位论文 1 2 2 快速响应性水凝胶 传统的水凝胶溶胀速率慢，吸水溶胀的时间需要几小时甚至几天，为了提高水 凝胶的响应速率，近年来研究者在传统水凝胶的基础上发展了以下几种新型的水凝 胶。 ( i ) 微凝胶或纳米凝胶 t a n a k a 等1 的研究表明，水凝胶溶胀或消溶胀的特征时间z o c r 2 d ，r 为水凝 胶的线形尺寸，d 为水凝胶的协同扩散系数。据此可以得出，小的凝胶颗粒响应外 界刺激比大块凝胶要快，因此为了提高水凝胶的响应速率，研究者竟相合成出微凝 胶或纳米尺寸的水凝胶。 目前制备微凝胶的常用方法是传统乳液聚合法”或无皂溶液聚合法，对于 p n i p a a m 微凝胶的制各通常采用无皂溶液聚合法。一般说来，使用乳化剂比不使 用乳化剂得到的微凝胶尺寸要小，但乳化剂不易除去，对粒子表面造成污染，限制 了p n i p a a m 微凝胶在某些领域，尤其是在生物医学领域中的应用。关于纳米凝胶 的制备，目前报道较多的是采用辐射聚合法栅。 ( 2 ) 大孔或超孔水凝胶 凝胶的溶胀或收缩过程是高分子凝胶网络吸收或释放溶剂的过程，通常这是一 个慢的过程，如果对于一个具有相互贯通孔洞结构的凝胶网络来说，溶剂的吸收式 释放通过孔的对流来产生。当然这个过程要比非孔凝胶中的扩散过程快，h o f f i n a n 等“用羟丙基纤维作为成孔剂，z h u o 等嘲利用不同分子量的聚乙二醇( p e g ) 作为成 孔剂，刘晓华等陆对用不同粒径的c a c 0 3 作为成孔剂分别合成了具有快速响应的 p n i p a a m 水凝胶，在1 0m i n 内失水率可达9 0 。z h a n g f 9 0 等用聚乙烯醇( p v a ) 作 为成孔剂，陈天伟，s e r i z a w a 嘟等以硅胶为制孔剂制备了多孔p n i p a a m 水凝胶， n o r i h i r o 等用冷冻干燥法制备了多孔p n i p a a m 水凝胶。 ( 3 ) 相分离技术 大孔水凝胶的制备除了采用适当的成孔剂外，还可以利用水凝胶在溶剂中的组 分相分离技术来实现，或者两者并用实现。z h a n g 等嘲以水和四氢呋喃的混合溶液 作为反应介质，根据单体n 口a a m 和p n i p 从m 在混合溶液中的溶解性差异，在聚 上海大学硕士学位论文 合反应进行中，新生成的p n i p a a m 不被反应介质溶解而析出固定于整个凝胶网络 中，使得整个网络交联不均匀，从而造成凝胶网络中存在较多的孔洞结构，结果提 高了凝胶的响应速度。 “) 具有摇摆链的水凝胶( 梳型结构水凝胶) 由于摇摆链的一端是自由的，因此具有摇摆链的水凝胶在受到外界刺激时容易 坍塌或扩张，具有较快的响应速率。y o s h l d a 等嘲合成了对温度变化具有快速消溶 胀响应的梳型接枝p n i p a a m 水凝胶( 接枝p n i p a a m 链) ，这些接枝的侧链可以 自由运动，当温度升高时接枝链的疏水作用产生多个疏水核，极大地增强了交联链 聚集，从而使凝胶的消溶胀速率大大提高。l e e 呻“”等比较了梳型接枝水凝胶 ( p n i p a a m g s a ) 和p n i p a a m s as e m i i p n 水凝胶的p h 温度敏感响应行为， 实验表明：由于存在可自由移动的接枝链，梳型接枝水凝胶在大约1 0 m i n 内达到溶 胀和消溶胀平衡，而s e m i i p n 水凝胶的溶胀和消溶胀速率较慢。 ( 5 ) 其他类型水凝胶 最近，c a i 等报道了具有微结构的快速响应大块b h m s ( b u l kh y d r o g d sw i t h m i c r o s t r u c t u r e ) 水凝胶的制备，制备过程首先形成p ( n 1 p a a r n a a ) 微凝胶颗粒，然后 使凝胶颗粒同n i p a a m 单体交联，由于粒子性微凝胶颗粒同大块凝胶的共同作用， b h m s 水凝胶具有很高的溶胀速率，但目前对于凝胶颗粒之间以及凝胶颗粒同大块 凝胶之间的相互作用机理尚不清楚，有待进一步研究开发。 1 3 智能水凝胶在药物控释方面的研究应用 智能水凝胶作为一种智能材料在生物化学和生物医学领域吸引了相当的关注， 因为它们能感应环境的变化，同时本身会从收缩状态变为溶胀状态，发生体积的显 著变化，而且它同时具备了感应功能和受动功能，兼有液体形态和固体形态的水凝 胶还有很多功能特性，如溶胀性，机械性、渗透性、表面特性等，这些性质为水凝 胶在医学、农学、生物工艺学等方面的应用提供了广泛的应用前景。由于这种诱人 的特性，智能水凝胶必将作为崭新的材料应用在柔性执行元件、人造肌肉、微机械、 上海大学硕士学位论文 分离膜、生物材料、药物控释体系领域中。尤其是温度和p h 敏感性水凝胶在药 物控释体系上的应用研究最为活跃。 长期以来人们需要一种长效、可靠、无副作用的药剂，以达到有效方便的治疗 效果。理想的药物控释体系应能充分发挥药效，保证血药浓度维持恒定，最大程度 地减小药物对身体的毒副作用。药物若能准确无误地只作用于需药部位，可使药物 高效地在体内富集，提高药物的利用率，并减小用药剂量，降低或防止药物对身体 健康器官的伤害，以及减小肝、肾等器官对药物代谢的负担。此外，也可避免或减 轻因服药而伴随的厌食、疼痛及其他副作用，减轻患者用药的不便和痛苦，因此它 已成为世界各国的研究熟点。若利用智能水凝胶来自动感知体内的状态而控制药物 的投入速度，有望保持血液中的药剂量为一定浓度6 叼。图1 1 是利用水凝胶的收 缩和溶胀来实现智能型药物释放系统的原理。浸含药物的凝胶粒子在身体正常状态 下呈收缩状态，因为形成的致密表面层可以使药物保持在粒子内。当感受到疾病信 息后，凝胶体积膨胀，使浸含的药物通过扩散释放出来：当身体恢复到正常时，凝 胶又恢复到收缩状态，从而抑制了药物的进一步扩散。 释 自动反馈系统 图1 1 智能型药物释放系统的原理 9 上海大学硕士学位论文 1 3 1 温度敏感性水凝胶在药物控释体系上的应用 温度敏感性水凝胶是体积能随温度变化的高分子凝胶，利用这种依赖于温度变 化的可逆的溶胀一收缩过程，将其应用在药物的控释体系中。温度敏感性水凝胶也是 在所有用于药物输送系统的智能水凝胶中最常被考虑的一类。温度敏感性水凝胶 的药物控释体系一般有两种释放形式：一是低于最低临界溶解温度时水凝胶在药物 溶液中溶胀以吸附药物，而在高于最低临界溶解温度时收缩以释放药物；二是在聚 合物中引入疏水组分后的“开一关”释放模式。环境的温度变化可以是由于机体自身 生理状态变化而产生，也可以是人为采取的措施使局部温度发生变化。温度敏感性水 凝胶的种类很多，但在所有温度敏感性水凝胶中，迄今为止研究得最多的n 1 p a a m 类型的热缩温度敏感性水凝胶脚删。吴明红等通过辐照接枝方法将单体n i p a a m 接枝于聚丙烯( p p ) 多孔膜上，制得具有较好性能的温度敏感性水凝胶 ( p p g - n i p a a m ) ，并将用于托马斯亮蓝分子的渗透及控释过程。结果得出通过控制 温度可改变多孔膜的大小，对托马斯亮蓝分子形成不断“开一关”的系统，以控制渗 透和渗透速度h s u 等”提出了一种用p n i p a a m 制备的温度敏感性水凝胶，能够 对眼药控制释放，用于青光眼的治疗。在室温，包埋于p n i p a a m 水凝胶的药物在较 高温度下被释放出来。其中，直线型的p n i p a a m 受温度影响的药物作用时间比传 统的药长达6 倍，直线型交联状的混合物