Lynch综合征.ppt

,Lynch综合征,美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感性疾患。二者均属常染色体显性遗传。HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。,肿瘤遗传易感性G家族(familyG)为lynch综合征典型代表。1913年由ASWarthin报道。G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的胃癌和子宫内膜癌：始患者男性，1796年生于德国，1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于普通人群3倍。多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌，其中l例5处多原发癌。结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居首。Lynch首次系统提出临床病理特征-Lynch综合征,Lynch综合征占所有结直肠癌的2%4%，是DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发生）发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定（MSI）。分型：Lynch型表现为家族聚集性结直肠癌Lynch型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤,MMR基因突变与Lynch综合征,Lynch综合征与MSI,MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星不稳定（MSI）Lynch综合征肿瘤中，MSI为90一95，由MMR基因胚系突变引起，称“突变表型”而散发性结直肠癌中MSI为15，多由DNA甲基化引起，称“甲基化表型”并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI.进一步查BRAFV600E突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。,MMR/MSI,MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失检测方法IHC：MMR-deficient(dMMR)MMR-proficient(pMMR)PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)MSI-L(微卫星低度不稳定)MSS(微卫星稳定)MMR与MSI一致率90%dMMR=MSI-HpMMR=MSI-L/MSS,CARCINOGENESIS,MSI临床意义,发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80%发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的期结肠癌不但不能从含5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用NCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可MSI是lynch综合征的筛查诊断标志物。,Lynch综合征临床特征,有发病年龄早，50岁好发于近端结肠：右半结肠至脾曲多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征,MSI-H病理特征,低分化腺癌为常见病理类型。23%39%约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近双倍体。因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）不作为高危因素。,上述临床及病理特征非特异性Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠外恶性肿瘤的风险Lynch综合征携带者患癌风险也高尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发现,患癌风险增高,携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险；大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群为早,Lynch综合征的诊断,以临床病理特征和家族史为基础作出诊断1990年国际HNPCC合作组织(ICG-HNPCC)制定了Amsterdam标准-Amsterdam-ICriteria1998年ICG-HNPCC又提出了修正诊断标准-Amsterdam-IICriteria日本大肠癌学会于1991年提出了日本HNPCC临床诊断标准,Lynch综合征诊断标准,Amsterdam标准(1991年)家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外2例的直系亲属;大肠癌必须累及连续的两代人;至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;除外FAP。Amsterdam标准(1999年)家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须是另外2例的直系亲属;须累及连续两代人;至少1例患者发病早于50岁;除外FAP。,日本HNPCC临床诊断标准,一个家族中至少2代人中有2例大肠癌患者，其中1例为另外1例一亲属至少有1例在50岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）也称为非典型HNPCC诊断标准,Lynch综合征诊断标准,中国人HNPCC家系标准(2003年)家系中至少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符合以下1条：至少1例为多发性大肠癌(包括腺瘤);至少1例大肠癌发病早于50岁;家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。,Lynch综合征诊断标准,Bethesda标准(2004年)50岁前诊断结直肠癌;发现同时性、异时性结直肠癌及HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;60岁结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定(MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌，髓样组织分化;在1例一级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;在2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌。,大肠癌2014nccn指南推荐,所有II期结肠癌患者所有年龄小于或等于70岁的结肠癌患者满足Bethesda标准的的患者,应常规检测MMR以排除Lynch综合征,Lynch综合征诊断流程图,Lynch综合征治疗,lynch综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为6080,而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40会发生第二处的原发大肠癌。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。LynchII型密切监测,HNPCC的外科治疗,现在认为，由于HNPCC患者同时性和异时性大肠癌发生率高，对于确定携带突变的HNPCC的患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除当女性患者55岁且绝经以后，可以同时联合切除子宫和卵巢,对于HNPCC家族成员，40岁以后要加强对结直肠癌的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于50岁以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，肠外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌和肾癌,研究HNPCC的临床意义,临床上遇到怀疑HNPCC的患者时，我们需要作出正确的判断以为进一步的临床处理提供依据如果证实了HNPCC，就需要为患者及其亲属制定周密的诊治随访计划在必要时需采用全结肠切除术而家系成员中的高风险者则需要定期的肠镜等随访手段,II期结肠癌的辅助治疗,对于期患者能否从5-FU单药辅助化疗中获益的问题，经典研究已告诉我们，期患者根治术后单用5-FU辅助化疗与单纯手术相比可获得6%的生存率改善。MOSAIC研究告诉我们，期患者术后在5-FU基础上加奥沙利铂不能取得进一步获益，所以大部分需辅助化疗的期患者术后采用单药5-FU。但是，2