人工肝治疗的进展.ppt

人工肝治疗进展,.,概念,人工肝支持系统是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关疾病的方法。,目前的人工肝脏多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（artificial liver support system, ALSS）,历史,半个世纪前，血液透析的问世使急、慢性肾功能衰竭患者的存活率、生活质量发生了巨大的变化。如何利用一种装置来抢救肝功能衰竭患者，就成为医学界的热点。,肝脏是人体代谢系统的中心器官，肩负着全身代谢、合成、分解、解毒、激素灭活、凝血物质产生等多方面的功能，设计一个这样功能复杂的人工器官，要比其他人工脏器困难的多。而且肝衰时严重生理功能紊乱和毒性物质积聚又能抑制肝细胞的再生。,肝细胞具有强大的再生及自我修复能力,治疗目标：,渡过难关,1956年， Sorrention证实新鲜肝脏匀浆的解毒能力，首次提出了“人工肝”的概念。 1958年，Kimoto首次应用人工肝抢救了一例肝硬化性肝昏迷病人。 70年代，血液净化技术推动了非生物人工肝的发展 80年代，采用培养肝细胞为材料的生物人工肝（bioartificial liver）的出现，再次掀起了该领域的研究热潮，并取得了较大进展。,适应症,1、急性、亚急性或慢性肝功能衰竭患者； 2、中毒性肝脏损伤； 3、高胆红素血症； 4、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬化病人已做过分流术又产生肝功能不全或屡发门体循环性脑病；,5、肝移植前的“待肝期”； 6、肝脏手术后的无功能或低功能状态； 7、肝移植后，经过若干时间产生不可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的预兆者； 8、肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾综合症、心衰、脓毒血症； 9、先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗Crigler-Najjar综合征； 10、蛋白结合药物的急性中毒。,肝衰竭定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,极度乏力，消化道症状，腹胀或腹水 黄疸进行性加深（TB171umol/L或每天上升17umol/L）； 明显出血倾向，PTA40%； 肝性脑病和/或肝脏进行性缩小。肝细胞大片坏死,肝衰竭的治疗,既往最主要的是内科综合治疗。绝对卧床休息，所以卧床休息可以保证肝脏的血液供应，有利于肝脏的修复。 保肝降酶退黄，适当补充白蛋白或新鲜血浆，补充凝血因子，酌情使用促肝细胞生长素；纠正水电解质紊乱和酸碱平衡失调，重点在于防治并发症。,内科治疗,人工肝支持治疗,肝移植,目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。肝移植因为价格昂贵、供肝短缺、文化观念及技术因素的限制，还远未普及。所以人工肝治疗在肝衰竭治疗中有重要的意义。,临床意义,遏制病程发展，促进肝脏自发恢复 重肝病人短期内发生大块肝细胞坏死 迅速出现黄疸，出血，昏迷，感染并发症 凶险、预后差，死亡率高，7080% 人工肝： 迅速改善机体内环境 部分解除和缓解毒性物质对肝脏全身毒害 促进病情稳定 为肝细胞再生创造时间,部分代偿衰竭肝脏的基本功能 功能： 合成功能（蛋白，凝血因子，胆固醇等） 转化解毒功能 免疫功能低下，导致感染 毒性物质 自由基、炎性细胞因子 引起肝性昏迷，水肿,减低内毒素和促炎性细胞因子水平，防止和改善多脏器功能衰竭 肝衰竭时：内毒素血症、肿瘤坏死因子、白细胞介素等促使肝细胞变性、坏死，全身炎性反应综合症（SIRS），多器官功能障碍综合症（MODS） 人工肝：有效去除炎性细胞因子，改善肝衰竭，预防多脏器衰竭,判断肝衰竭患者能否自然恢复的诊断方法 肝移植是肝衰的有效治疗手段（供体问题价格昂贵） 肝衰： 病理上分为：可逆性、不可逆性 病程上分为：近期可逆、远期可逆 人工肝治疗后，PTA升至40%，AFP逐步上升，全身情况改善治疗有效，不需肝移植,改善肝移植患者术前条件，顺利过渡术中的无肝期以及术后肝脏无功能期 及时给予人工肝辅助治疗，显著提高治愈率，缩短住院时间，节省医疗费用,人工肝治疗原理,102 103 104 105 106,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 置 换,血 液 透 析,清 除 方 法,血液净化清除物质分子量范围不同血液净化手段清除物质各有侧重,膜孔径0.040.05 , MW1 500D,膜孔径0.10 , MW5 000D,膜孔径0.200.60, MW3 000 000D,血液,透析液,弥散,SMW-S,MMW-S,PB-S,血液透析 Hemodialysis(HD),原理：利用某些中、小分子物质可以通过半透膜的特性，借助膜两侧的浓度梯度及膜两侧的压力梯度将血液中的毒素和小分子物质清除至体外。,血液滤过 Hemofiltration(HF),原理：血液通过一个高通透性膜制成的滤过器时，加负压泵造成的跨膜压使血液中的水分和溶质以对流的方式滤过，等量的替代液被补充. 清除物质： 细胞因子（IL-6, IL-1, TNF） 中分子物质,血液灌流 Hemoperfusion(HP),原理:将血液送入血液灌流器，与活性炭或树脂等充分接触，利用吸附剂特殊的空隙结构将血液中的毒性物质吸附并清除。 吸附物质： 吸附清除中分子量有毒物质-胆酸、胆红素、细胞因子、硫醇、酚类、药物或毒物,29,Blood or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质 吸附神经毒素 - 肝性脑病,30,Blood or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附作用 吸附胆红素 - 高胆红素血症,HA型血液灌流器,血浆灌流治疗,血浆置换（Plasma exchange PE）,原理：将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将血浆分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子。,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,大分子物质 蛋白结合毒素 脂溶性 分布容积小 水溶性物质清除率低 分布容积广,根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质,血浆置换 Plasma exchange,置换血浆总量,血浆置换量效时间函数,y = V x,20,40,60,80,120,140,160,180,200,100,实际置换血浆量,y = V + Vax (0 a 1),20003000ml,最佳PE治疗置换量 （性价比最佳）,分子吸附再循环装置（MARS）,1997年，德国罗斯托克大学的两位科学家-Jan Stange 和Steffen Mitzer根据蛋白质分子配位原理，研制出了一种新型的人工肝MARS，该系统一经推出立即引起关注。 治疗原理 应用现有的透析技术，模拟肝脏解毒过程，通过MARS膜（模拟肝细胞膜）和白蛋白透析（模拟肝脏解毒过程）选择性地有效清除体内代谢毒素的过程。 特点 有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素 纠正水、电解质、酸碱失衡,MARS 人工肝脏支持治疗,diaFLUX dialyzer,常见并发症,1、继发感染 血管插管感染： 局部皮肤感染、蜂窝组织炎、败血症 血源性感染： 丙肝、疟疾、艾滋病,2、出血 插管时出血：误伤动脉 拔管时出血 消化道出血 颅内出血,3、凝血 灌流器凝血：跨膜压（）上升 留置管凝血：血流不畅 深静脉血栓形成：,4、过敏 血浆过敏：皮肤瘙痒、皮疹 过敏性休克、喉头水肿 肝素过敏：畏寒、发热、气管痉挛 代血浆及白蛋白等药物过敏 鱼精蛋白过敏,5、低血压 突发性低血压：治疗初期 渐发性低血压 常见原因 有效血容量减少：血液流速过快 出血：内出血、外出血 过敏 心源性休克 血液灌流综合症,6、电解质紊乱 低钙血症：常见 低钾血症 高钾血症：破膜、溶血,7、溶血 透析液配方不当：渗透压过低 膜损伤：滤膜、血泵、管道 异型输血：血红蛋白尿、血压下降,8、空气栓塞 临床表现： 少量空气缓慢进入血液时可溶解入血或由肺呼出，不产生任何症状。 一次进入5毫升以上的空气：头昏、心率加快；刺激性咳嗽、呼吸困难；恐惧感，心前区不适；严重时可出现抽搐、意识不清，甚至心跳骤停。 原因：管道接头不紧，管帽密封不严；血路管道或膜破裂；空气捕捉器失灵；治疗操作失误,并发症的处理,1.继发感染 针对治疗后发生的感染，除及时送各种标本培养，以明确病原菌外。处理原则包括： (1)留置插管处皮肤换药，局部严重感染者需拔管后对侧重置插管。 (2)合理应用抗菌药物，以控制感染。 (3)适当的选用一些免疫增强剂。,2.出血 (1)误损伤血管：可拔出针头或留置管，局部压迫。 (2)肝素用量过多：减少肝素用量或无肝素法治疗，必要时，选用鱼精蛋白中和肝素。 (3)血小板下降：常发生于血液灌流时，改用血浆灌流，少量多次输入血小板和新鲜血浆。 (4)凝血功能障碍：根据出血量及部位，可停止人工肝治疗，并全身应用止血剂、输新鲜血。,3.凝血 （1）灌流器凝血：等渗盐水冲洗，加大肝素用量或更换灌流器等。 （2）留置管凝血：肝素浓度不够或用量不足。故在留置管封管时，肝素用量要适当大些。 （3）深静脉血栓形成：及时行下肢深静脉超检查，确定有无血栓形成。如形成血栓，应立即拔除导管，抬高患肢，并予相应处理。,4.过敏 (1)发生率较高，出现症状后可减慢人工肝治疗，应用息斯敏、葡萄糖酸钙等治疗。 (2)如症状严重，可停止输注过敏血浆或药物，中止人工肝治疗。加用地塞米松治疗，并迅速开放静脉通路输注大量液体，恢复血容量，同时予以吸氧、吸痰。若呼吸道阻塞，应立即静注肾上腺素，必要时做气管切开或插管治疗。,5.低血压 针对原因而采取不同的治疗方法： 严重贫血患者应在术前补充新鲜血液。 血容量不足者，治疗初时，静脉快速推入50%葡萄糖40毫升，或快速静滴100200毫升液体，同时减慢治疗速度。 过敏所致者，抗过敏治疗。 如上述方法仍无效，可快速滴入升压药物，同时中止人工肝治疗。,6.电解质紊乱 密切监测电解质变化，及时纠正。 7.溶血 立即停止人工肝治疗的血泵，夹住血路管道。 根据溶血的原因予以排除，如系膜破裂，调换新的分离膜，如系异型血浆置换，即需中止异型血浆的再输入。 有高钾者需根据情况予相应处理。,8.空气栓塞 予吸氧，头胸放低并左侧卧位使空气停留在右心房，缓慢进入肺内； 症状严重者需快速补液、输血，必要时应用脱水剂和肾上腺糖皮质激素，并中止人工肝治疗。 同时，应立即排除空气进入血流的原因。,生物型人工肝,是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合，组装成某种形式的人