缺血心血管病抗血小板活化治疗天津市胸科医院孙根义.ppt

缺血性心血管病 抗血小板活化治疗 天津市胸科医院 孙根义,主要内容,阿司匹林抵抗相关问题 氯吡格雷抵抗相关问题 复方丹参滴丸抗血小板活化研究,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,血小板在动脉血栓形成中起关键作用,4,血小板与血栓,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways,ADP receptor antagonists Clopidogrel,THROMBIN receptor,Thrombin inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitors dipyridamole,Fibrinogen Receptor Antagonists,AA,血小板的多受体活化途径,COX-2抑制剂仅仅抑制前列环素合成，虽能减轻炎症反应，却易引起血栓形成,COX-1抑制剂对血栓烷素合成的抑制作用甚于其对前列环素的影响,国内外指南一致推荐： 稳定性冠心病应长期服用阿司匹林,阿司匹林 75-162mg/d 长期服用,缺血性心脏病,稳定性心绞痛,Circulation.2007;116;2762-2772,证据级别：I，A,阿司匹林高危患者二级预防的效益,任何严重血管事件减少四分之一 非致死性心肌梗死减少三分之一 非致死性脑卒中减少四分之一 心脑血管病死亡率降低六分之一 对其他原因死亡无不良影响,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002, 324:7186,出院后停用阿司匹林的急性心梗患者心血管危险显著增高,Frilling B et al. Am Heart J. 2004;148(2):306-11.,急性心梗患者使用阿司匹林其出院后死亡率比未用者减少1倍（P0.001),0.8,0.85,0.9,0.95,1,0,2,4,6,8,12,14,16,18,10,P=0.001,不用阿司匹林的患者,用阿司匹林的患者,生存率,出院后时间（月）,一级预防,二级预防,阿司匹林,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+氯吡格雷GP,PAD,西洛他唑缓解症状,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物临床使用情况,急性期,VPR的定义,血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VPR的定义,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,阿司匹林同样存在反应多样性分布：抵抗/治疗无效,阿司匹林抵抗/无反应 = 正在服用ASA的患者不能达到预期疗效 阿司匹林治疗无效 = 正在服用ASA的患者发生血栓形成性血管事件 阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，而阿司匹林治疗无效是一个临床概念 阿司匹林抵抗可能是阿司匹林治疗无效的重要原因,ASA抵抗,ASA治疗无效,血栓形成涉及多重反应路径， ASA抵抗 治疗失败,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢 .,与白种人相比，中国人虽平均体重较低，但人群平均活化率较低.,美国FDA关于氯吡格雷安全性警示 中国相关情况,在慢代谢型患者标准剂量下氯吡格雷抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实 CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同 CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方氯吡格雷 .,2011 ACCF/AHA （美国心脏病学基金会/美国心脏学会） 指南新增血小板反应性测试建议,美国FDA批准了临床应用VerifyNow检测抗血小板药的抗血小板效应 VerifyNow具有操作简便、需血量少、可床旁检测的优点 适用于各种主要的抗血小板药，包括获得FDA批准的阿司匹林产品、P2Y12抑制剂（如普拉格雷(Effient(R)和氯吡格雷(Plavix(R)）、以及GPIIb/IIIa 抑制剂（如 ReoPro(R)和Integrilin(R)），提供 可以帮助医生做出更明智治疗决定的信息,血小板活化,在正常血循环中血小板 处于非活化状态，当血管 内皮损伤等凝血因素启动 后，血小板被激活,血小板活化包括血小板 粘附、聚集和释放三个 过程 过去判断活化程度通过 测定血小板的释放产物 花生四烯酸代谢产物含 量 可受多种因素影响,-颗粒膜蛋白(GMP-140): 判断血小板活化的指标,GMP-140是分子量为140KD的膜糖蛋白 存在于血小板颗粒膜、巨核细胞及NC的webel-palude小体膜上 当血小板或内皮细胞活化时，GMP-140迅速表达并释放,复方丹参滴丸明显降低UA 患者血浆GMP-140含量,与治疗前比较* P0.05 ，* P0.01 ，组间比较P0.05。,中国心血管杂志2003年10月第8卷 第5期,复方丹参滴丸协同阿司匹林 对冠心病患者血小板聚集功能的影响,山西医大一附院 心内科,中西医结合心脑血管病杂志2008 年9 月第6 卷第9 期,试验分组,病人于入院当天开始冠心病常规治疗，包括阿司匹林、受体阻滞剂类、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂类以及 低分子肝素 试验组：30例。在以上药物治疗基础上于周末加用 复方丹参滴丸10粒，每日3次口服 对照组：30例。不使用复方丹参滴丸及其它中药制剂 两组均连续观察个月。,观察指标,血小板聚集功能测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血，测定ADP诱导的血小板最大聚集率 血栓烷2（TXB2）测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血测定,结果：血小板最大聚集率水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.01； 与治疗1周后比较， P0.01,结果：血栓烷B2（TXB2） 水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.05； 与治疗1周后比较， P0.01,结论,阿司匹林加复方丹参滴丸组治疗1月后血小板聚集率、血栓烷B2明显低于阿司匹林组，且治疗期间无不良事件发生。提示复方丹参滴丸有显著增强阿司匹林的抗血小板作用。,复方丹参滴丸抗血小板活化 临床研究,天津市胸科医院,研究对象,选取冠心病患者828例，服用75-300/天的阿司匹林7天，吸烟者戒烟5天。,试验方法,取静脉血测定： AA（花生四烯酸）诱导的血小板聚集率 ADP（二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集率,患者入选标准,AR（阿司匹林抵抗）： AA诱导血小板聚集率20% ADP诱导血小板聚集率70% ASR（阿司匹林半抵抗） ： 或,服用方法,阿司匹林加用复方丹参滴丸每次10粒，每日3次，两周后复查血小板聚集率。,疗效判定标准,显效：服药后达到AS标准 有效：血小板聚集率较服药前下降20%值，但未达AS标准 无效：服药后未达显效和有效标准 有效率：（显效+有效）（例）/（显效+有效+无效）（例）*100% 加重：血小板聚集率较服药前增高, 表1 AR或ASR的发生率( xs),与AS组比较，*P0.01，*P0.05,表5 复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用 对阿司匹林抵抗的疗效,显效103例，有效42例,有效率（145/214）67.76%,安全性评价,试验过程中 无脑出血、消化道出血等出血并发症出现;试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能影响的研究,广州市红十字会医院心血管内科,广州医药2012 年第43 卷第2 期,研究对象,既往明确诊断冠心病( 造影证实存在一支或一支以上冠脉狭窄50%) ，并坚持规范二级治疗且坚持口服氯吡格雷(波立维)75mg /天1 个月以上 ， 患者且有氯吡格雷抵抗，共计67例。,氯吡格雷抵抗标准,血小板功能检测证实血小板聚集不能被有效抑制，用电阻法检测血小板聚集，以ADP ( 二磷酸腺苷) 10 mol /L 作为诱导剂测定全血血小板聚集5。,治疗方法及观察指标,全部观察病例常规服用阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）100 mg / d ，氯吡格雷（波立维）300 mg 负荷量后维持量75 mg /d，复方丹参滴丸 270 mg /次，3 次/天。 观察分别在用药前、服用后7 天及30 天时ADP诱导检测血小板聚集水平。,治疗前后血小板聚集率变化,治疗前后比较均P0.05,有效性评价,67 例患者经复方丹参滴丸治疗7 天时,41 例患者ADP 诱导血小板聚集水平 5，有效率为61.2%; 30 天时有42 例患者ADP 诱导血小板聚集水平 5，有效率为62. 7%。,安全性评价,试验过程中全部患者无死亡、再发心肌梗死等临床事件发生，无脑出血、消化道出血及泌尿道出血等出血并发症出现，试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参(丹参素),三七 (三七总皂苷),ICAM-1-CD18/11b,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,红细胞对血小板的作用,红细胞与血小板相互作用影响血小板的反应性 调节血小板花生四烯酸类物质的生成 引起TXA2合成增加 5-HT、-TG和ADP释放 通过增加血小板的释放反应、花生四烯酸类物质合成和血小板募集反应导致阿司匹林抵抗 阿司匹林不能抑制此作用,复方丹参滴丸对红细胞的影响,复方丹参滴丸具有 抗氧化、抗