药理学抗心律失常药.ppt

学习目标,掌握 心律失常发生的机制 抗心律失常药物作用机制 常见类型心律失常的选药 熟悉 常见抗心律失常药的分类及代表药物,心律失常(arrhythmia)：是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病 窦性心律 (频率：60100次/分) 规则(每2个心动周期间隔时间均等),【概述】,心律失常分类,缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞,快速型：,房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、 室性早搏、心室颤动等,治疗措施 1.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、手术、介入治疗(如射频消融）等 2.药物治疗,一、心肌细胞膜电位 静息电位（RP）极化：膜内较膜外负 90mv(心室肌、蒲氏纤维) 动作电位（AP）先除极后复极 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极初期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+、Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,非自律细胞静息电位,自律细胞 4相坡度（斜率）,最大舒张期电位（MDP）,第一节 正常心肌电生理,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration, APD）： 03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,自律细胞的自律性,自律细胞4相不稳定自动缓慢去极化,非自律细胞,自律细胞,SA/AV结,(二)快反应和慢反应电活动,快反应细胞:心房肌、心室肌、浦氏f 特点： 1.膜电位大(-80-95mv) 2.除极速度快,传导速度快,振幅大 3.除极主要由Na+所致 4.整个APD中有多种电流参与,慢反应细胞：窦房结、房室结、心肌缺血的细胞 特点： 1.膜电位小(-50-70mv) 2.除极速度慢,传导速度慢,振幅小 3.除极主要由Ca2+所致 4.静息膜电位不稳定,易除极,自律性,（三）药物、静息膜电位对动作电位的影响,静息膜电位钠通道开放复活时间 钠通道阻滞药0相除极传导、兴奋性,APD、ERP,（四）有效不应期 （effective refractory period, ERP）,指从除极开始到对刺激产生扩布性动作电位的时间 意义： 1.反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间 2.其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度 有所不同 3.ERP/APD心肌不反应的时间不易引起快速 心律失常,二、心律失常发生机制,1.折返：指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路折回并再次兴奋原已兴奋过的心肌,1.折返,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,产生折返的条件： 解剖或生理学环形通路； 单向传导阻滞或相邻细胞ERP不均一 ； 回路传导的时间足够长，折回的冲动落在 原已兴奋心肌的不应期之外；,2.自律性升高: 自律细胞 加快4相除极速率自律性 最大舒张电位自律性 阈电位下移自律性 病理 非自律细胞,3.后除极： 特点：频率快、振幅小、振荡波动、膜电位不稳定易引起触发活动心律失常 早后除极：发生在2-3相,APD过度延长时易发生 迟后除极：发生在4相，Ca2+超载引起Na+短暂内流,mV,t(s),早后除极(early after depolarization, EAD)与触发活动,诱发因素： APD过长 c外低钾,mV,t(s),迟后除极 (delayed after depolarization, DAD),触发活动,原因：胞内Ca2+Na+短暂内流,诱发因素： 强心苷中毒 心肌缺血 细胞外高钙,早后除极和迟后除极,后去极 发生时间 机制 处理 早后去极 4相之前 APD 长 APD缩短 迟后去极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流,4.基因缺陷： 染色体三个突变基因心肌复极Q-T间期延长 综合征 5.离子靶点假说： INa、ICa、IKr 通道的功能或表达异常时，可引起各 种心律失常 INa抑制过强-出现传导阻滞，造成折返激动 IKs通道基因突变- Q-T间期延长综合征 L型钙电流-APD缩短，产生房性及某些快速型心律 失常,一、抗心律失常药的基本作用机制 （一）治疗心律失常的机制 1.阻滞钠通道 2.拮抗心脏的交感效应 3.调节钾通道，适度延长有效不应期 4.阻滞钙通道,第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类,（二）药物的基本作用机制 1.降低自律性： 4相除极斜率 上移阈电位 最大舒张电位 延长APD延长心动周期，从而减慢自动起搏,22-8,3相K+外流,4相Na+或Ca2+内流,2.减少后除极 缩短APD药物 减少早后除极 钠、钙通道阻滞药 减少滞后除极,3.消除折返 改变传导性： 增加反应性加快传导取消单向阻滞 降低反应性减慢传导使单向阻滞变为双向阻滞 延长ERP： 绝对延长： ERP/APD 相对延长： ERP/APD 使邻近细胞ERP趋向均一化,正常冲动传导,单向阻滞,浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成,2,1,2,1,单向传导阻滞,单向传导阻滞的对策,邻近细胞ERP长短不一引起折返,单次折返1次早搏；多次折返心动过速,1,2,1,2,二、抗心律失常药的分类 根据vaughan williams分类法,(一)类 钠通道阻滞药： a类：适度阻钠，减慢传导，延长复极（ERP) 奎尼丁 b类：轻度阻钠，传导减慢或不变，降低自律性 利多卡因 c类：重度阻钠，明显减慢传导，复极影响小 普罗帕酮,（二）类 -肾上腺素受体拮抗药 普萘洛尔 （三）类 延长动作电位时程药 胺碘酮 （四）类 钙通道阻滞药 维拉帕米,第四节 常用抗心律失常药 一、类 钠通道阻滞药 （一）a 类 奎尼丁（quinidine） 本品为金鸡纳树皮的生物碱，是奎宁的右旋体 适度阻断钠内流，轻度抑制钾外流,【体内过程】,1.PO吸收迅速而完全，F为70%-80% 2.血浆蛋白结合率较高约80%，心肌药物浓度为血浓度的10-20倍 3.肝脏代谢，肾脏排泄，t1/2约5-7h,一、直接作用 2.减慢传导 抑制快钠通道Na+内流AP振幅0相去极V 传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返 3.延长ERP 抑3相K+外流：APD；抑Na+内流： ERP ERPAPD消除折返 4.减弱心肌收缩力：Ca2+内流,治疗量:抑4相Na+、Ca+内流,自律性 对正常窦房结： 自律性影响不明显 窦房结功能不全时： 明显抑制自律性,1.降低自律性,【药理作用】,奎尼丁,二、抗胆碱作用 心房肌ERP ：利于治疗房颤房扑 房室传导室率：先用强心苷对抗 三、抗受体作用： 血管扩张，血压下降反射性交感（+）,奎尼丁,【临床应用】广谱抗心律失常药：少用 1.房颤、房扑 2.阵发性室上性、室性心动过速 3.频发性室上性、室性早搏,奎尼丁,【不良反应】,发生率1/3，安全范围窄,1.胃肠道反应：（早期）恶心、呕吐、腹泻等 2.心血管反应 （1）低血压：阻断受体 （2）心律失常：房室及室内传导阻滞 治疗浓度：心室内传导减慢，QRS波延长50%， 为中毒，应减量 高浓度：房室及室内传导阻滞；室性心动过速：因传导阻滞诱发浦氏纤维自律性所致,奎尼丁,奎尼丁晕厥或猝死（偶见）： 引起严重心动过速型心律失常晕厥、惊厥乃至死 亡。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发 放冲动所致 处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、 异丙肾上腺素、乳酸钠,奎尼丁,奎尼丁,3.栓塞： 窦性复律，收缩力心房附壁栓子脱落 4.金鸡纳反应： 胃肠、CNS反应（耳鸣、听力，视力模糊、晕厥等） 5.其他： 药热，血小板，易引起地高辛中毒,奎尼丁,【注意事项】 1.与苯巴比妥、苯妥英钠合用疗效 2.与奎尼丁与其他血管舒张药合用BP 3.与地高辛合用：地高辛的肾清除率 4.与双香豆素、华法林合用出血 5.用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心苷 6.禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒、病窦综合症和过敏病人 慎用于心衰及低血压,奎尼丁,普鲁卡因胺,procainamide 特点： 1.作用似奎尼丁但较弱 2.无奎尼丁的抗、 M作用 3.房扑、房颤: 疗效不如奎尼丁; 对室性心动过速: 疗效优于奎尼丁 4.不良反应较奎尼丁少而轻,普鲁卡因胺,(二) Ib类 利多卡因（lidocaine） 轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢 传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性 促钾外流：缩短复极过程，缩短APD,利多卡因,【体内过程】,1.首关消除明显，F低 2.血浆蛋白结合率为70%，体内分布广 3.肝脏代谢，t1/2为2h,【药理作用】 1.抗心律失常作用 降低自律性 (+)K+外流MDP远离阈电位自律性 (-)4相除极斜率-自律性 心室肌阈电位,相对延长不应期- 取消折返 促进3相K+外流 APD 2相少量Na+内流平台期缩短ERP 抑制Na+内流 促进K+外流 ERP APD，比值增大,利多卡因,改变病区传导 (1)治疗浓度正常传导无影响 (2)缺血部位，抑制0相Na+内流，减慢传导，消除折返 (3)血K+降低K+外流MDP0相除极速度和幅度传导消除折返 2. 局麻作用,利多卡因,利多卡因,【临床应用】 各种室性心律失常： 室早、室性心动过速、室颤为首选（心梗诱发） 【不良反应】 1.中枢神经系统：眼震颤中毒早期信号 2.心血管系统：心率、传导阻滞、BP 3.禁用于严重室内及房室传导阻滞者,苯妥英,phenytoin 特点： 1.作用似利多卡因 2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的心律失常 3.强心苷中毒引起的室性心律失常首选 4.可用于治疗各种室性心律失常 美西律 用于心肌梗死后急性室性心律失常有效,（三）c类 普罗帕酮（propafenone） 特点： 1.抗心律失常作用：自律性；传导；APD、ERP 2.局麻作用 3.具有弱的-R阻断作用 4.阻滞钙通道 5.适用于室上性、室性心律失常 6.不良反应为消化道、心血管系统 7.不宜与其他抗心律失常药合用,轻度负性肌力,二、类 -肾上腺素受体拮抗药,普萘洛尔 （propranolol） 【药理作用】 1.自律性 窦房结、心房和蒲肯野纤维 （-）交感神经、兴奋4相自动除极速率 2.传导 高浓度时Na+内流 0相Na+内流 0相除极化 速度传导速度 3.房室结ERP明显,【临床应用】 1.室上性心律失常：房颤、房扑、尤其对与交感神经兴奋有关的窦性心动过速治疗效果良好 2.室性心律失常：对由运动、甲亢、情绪激动、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常效果较好 3.心梗患者可降低其死亡率,【不良反应】 1.可引起窦性心动过缓、传导阻滞、哮喘、心衰、低血压等 2.突然停药可产生反跳,三、类药 延长动作电位时程药,胺碘酮（amiodarone）,【体内过程】 1.口服、静注给药均可 2.广泛分布于全身各组织器官 3.肝脏代谢，t1/2长达数周,【药理作用】 广谱，慢效，长效 抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道；阻 断、受体 1.（-）钠、钙通道、（-）、T3、T4-R 2.自律性：窦房结、浦肯野纤维 3.传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道） 4. APD及ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道） 5.扩张冠脉，保护心肌缺血；扩血管，降血压,【临床应用】 广谱 1.室上性心律失常：使房颤、房扑、室上性心动过速转复为窦律 2.室性心律失常,【不良反应】 1.iv可见窦性心动过缓、传导阻滞等 2.最严重罕见的为肺间质纤维化 3.甲状腺功能亢进或低下：发生率约9%，因含碘过多（37.2%）之故；碘过敏 4.其他：消化道反应、肝功异常、眼角膜微粒沉淀等,注意：与、类抗心律失常药合用可引起窦 性心动过缓，甚至停搏，房室传导阻滞禁用。,四、类药-钙通道阻滞药 维拉帕米（verapamil）,选择性阻滞钙通道, 抑制细胞外Ca2+0内流,降低 细胞内Ca2+i的药物,【药理作用】阻滞慢钙通道，抑制Ca2+内流 1.自律性 窦房结和房室结 2.传导、ADP和ERP，利于消除折返 3.心肌收缩力，耗氧 4.扩张冠状血管和外周血管，血压,【临床应用】 1.阵发性室上性心动过速首选 2.房颤、房扑、 房性心动过速较好 3.对心梗、心肌缺血、洋地黄中毒引起的室性早博有效,【不良反应】 1.一般反应：胃肠道症状、头痛、头晕等 2.心血管反应：低血压、心动过缓、传导阻滞、 诱发心力衰竭 3.禁用于：病窦综合征、房室传导阻